对于引起系统性硬皮病的原因，目前尚未完全弄清楚。可能与多个致病因素有关，包括遗传基础和环境因素等。有报道，在系统性硬皮病病人的亲属中，同时出现患有该病或另一种结缔组织病，如系统性红斑狼疮等。
近年研究发现，HLA—Ⅱ(人类白细胞抗原—Ⅱ)类基因与系统性硬皮病免疫遗传有关，因此认为遗传基础是致病因素。有人认为，本病在女性中发病率高，尤其是育龄妇女，因此性激素可能对发病有作用。目前已明确某些化学物品和药品，可引起硬皮病样皮肤改变。
另外，系统性硬皮病发病率在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高，这些都提示系统性硬皮病的病因中，环境因素占有很重要地位。有资料充分支持系统性硬皮病存在广泛的免疫异常。近年的研究发现，提示病毒抗原与自身抗原的交叉反应促使本病的发生，因此可能与感染有关。所以目前认为，本病可能是在遗传基础上反复慢性感染导致自身免疫性疾病，最后引起的结缔组织代谢及血管异常。
可见，这种疾病是可能遗传的。
