HER3靶点递交临床试验申请 HER3对癌细胞有何作用？
相关企业： 四川百利药业有限责任公司4月20日，CDE官网显示，第一三共HER3ADC新药U3-1402新提交临床试验申请。2021年5月，该药首次在中国申报临床，2021年11月启动了临床试验申请。II期临床，针对EGFR突变NSCLC。
U3-1402项目详情
HER3是HER酪氨酸激酶家族的成员之一在各种癌症中都有表表现在结直肠癌、胃癌、头颈鳞状癌、乳腺癌、肺癌等。HER3过表达与NSCLC癌细胞的转移与患者存活率的降低有关，因此有望成为晚期和转移性NSCLC新的治疗方法。
U3-1402（DaiichiSankyo）一种抗体偶联药物正在研究中。抗体部分为HER3单抗patritumab（U3-1287），通过linker共价偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每个抗体都有8个依喜替康。通过与癌细胞表面的表面相连。HER3结合，U3-1402被吞入细胞释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀死癌细胞。
抗体部分Patritumab是U3pharma与安进联合开发的靶向HER3单抗，2008年第一三共收购U3pharma，在研究中获得的patritumab及相关知识产权；2016年，由于临床数据不佳，第一三共终止Patritumab用于治疗NSCLC研发，但是ADC技术的出现使这种单抗焕发出新的活力，第一和第三共将其发展成为ADC药物，得到了U3-1402。
目前，U3-1402在国外进展到两期临床，在各大医学会议上公布了8条数据。2021年，ASCO会议上，第一期和第三期更新了一期临床试验（NCT03260491)最新数据。
截至2020年9月24日，本次一期临床试验共入组57例NSCLC病人。这些病人以前都接受过。EGFR-TKI治疗，86%奥希替尼，91%含铂化疗，40%免疫治疗，中位治疗线数为4。其中包括27例脑转移。
结果显示，BICR客观缓解率的评价（ORR）39%的疾病控制率（DCR）中位缓解持续时间72%（mDoR）为6.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为8.两个月。值得注意的是，44例之前接受过奥希替尼和含铂化疗的患者(图中)OSI疗效数据与其他患者相似。
在不同的机制中EGFR-TKI耐药患者中，U3-1402观察到肿瘤的部分缓解，包括EGFRC797S突变，MET基因扩增，HER2突变，BRAF整合等。耐药机制为耐药机制。EGFR患者，ORR达到47%；非EGFR/MET通路（包括KRAS，BRAF，ALK等)耐药患者，ORR达到45%。U3-1402还显示了脑转移患者的活动，在脑转移患者中ORR为32%，DCR为80%，mPFS为8.2个月，疗效与无脑转移患者相似。
值得注意的是，第一三共指出，HER表达稳定，不受TKI治疗线数和时间的影响，因此，U3-1402对不同的耐药机制都有疗效，可能会使更广泛的患者受益。而且，无论如何，无论如何，HER表达高低，均有缓解病例。
基于一期临床临床的积极数据，第一阶段和第三阶段已经启动了第二阶段临床的关键数据HERTHENA-Lung预计2022年完成01研究。NSCLC之外，U3-1402也用于发展结直肠癌（CRC）乳腺癌适应症详见下图：
目前国内布局HER3目标企业很少，除第一三共外，国内目标企业，HER3.项目较多的企业为百利药业，该公司同时有一家EGFR/HER3双抗SI-B001和EGFR/HER3双特异性ADCBL-B01D1、前者处于最高位置II在开发阶段，我们刚刚开始与奥希替尼联用EGFR突变NSCLC的II/III期临床；后者还在I期间开发阶段。
