注射用磷酸氟达拉滨

注射用磷酸氟达拉滨

吗替麦考酚酯分散片

磷酸氟达拉滨。

本品活性成份为吗替麦考酚酯。

辰欣药业股份有限公司

福州海王福药制药有限公司

国药准字H20103645

国药准字H20080712

用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂的方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或仍持续进展。

吗替麦考酚酯分散片可用于预防同种肾脏、心脏或肝脏移植病人的排斥反应，及难治性排斥反应，吗替麦考酚酯分散片可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。

成人常规剂量静脉滴注一日25mg/m2，持续30分钟，连用5日。然后停药23日(即28日为1个疗程)。疗程取决于疗效及患者对药物的耐受性(一般至少需6个疗程)。 肾功能不全时剂量对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率为30-70ml/min时，剂量应减少50％，且应严密检测血液学改变以评价药物的毒性。若肌酐清除率小于30ml/min，应禁用本药。 [国外用法用量参考] 成人常规剂量静脉滴注一日25mg/m2，持续约30分钟，连用5日。28日后继续下1个疗程。用药剂量应根据血液或非血液毒性进行调整。建议在达到最佳治疗效果后，应再给药3个疗程。 肾功能不全时剂量中度肾功能能损害[肌酐清除率为30-70ml/(min·1.73m的患者，用量应降低20％-50％；严重肾功能损害[肌酐清除率小于30ml/(min·1.73m)]的患者，不推荐使用本药。

预防排异剂量 应于移植72小时内开始口服。肾移植病人服用推荐剂量为1克，一天两次（一天2克）。口服本品2克/天比口服3克/天安全性更好。 治疗难治性排斥的剂量 在临床试验中，治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克，一天两次（3克/天）。 特殊剂量 如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞计数绝对值<1.3103 /微升），应停止或减量。严重肾功能损害：对有严重慢性肾功能损害的病人（肾小球滤过率<25毫升/分/1.73平方米），应避免超过每次1克，一天两次的剂量（移植后即刻使用除外）。对这些病人应仔细观察。对肾移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。

1.禁忌症 (1)对本药过敏者(国外资料)。 (2)严重肾功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)的患者。 (3)失代偿性溶血性贫血的患者。 (4)孕妇。 (5)哺乳期妇女。 2.慎用 (1)骨髓抑制者(国外资料)。 (2)肾功能不全者(国外资料)。 (3)有免疫缺陷的患者。 (4)有机会性感染病史的患者。 (5)肝功能不全者。 3.药物对儿童的影响儿童用药的安全性与有效性尚未确定。 4.药物对妊娠的影响国内资料中建议孕妇禁用本药，用药期间及停药后6个月内应避免怀孕；美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为D级。 5.药物对哺乳的影响尚不确定本药是否能分泌入乳汁，但在动物试验中，本药及其代谢产物可进入乳汁，因此，哺乳期妇女用药时应停止哺乳。 6.用药前后及用药时应当检查或监测治疗期间应定期(一周至少1次)监测全血细胞计数。

临床经验：免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另一方面是其它多种药物联合应用。服用吗本品或联合服用本品、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少、脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染（见警告）。 使用本品治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的、每日3克、预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、腹痛、脓毒症、恶心，呕吐和消化不良反应是主要的报道较多的副反应。 接受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见警告）。术后3年内，在免疫方案中接受吗替麦考酚酯片治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照实验中，每天3克的病人的发生率为1.6％，每天2克的病人的发生率为0.6％，安慰组为0％，硫唑嘌呤组的发生率为0.6％。在治疗难治性肾移植的对照实验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9％。 所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加（见警告）。对肾移植病人，用吗替麦

孕妇及哺乳期妇女用药：大鼠和兔子孕期器官形成过程中使用本品有胎儿畸形可能。尽管还未对孕妇作充分和良好的对照研究，只有在本药的潜在优点超过对胎儿的潜在危险时方予应用。 应在妊娠试验阴性后，才开始服用本品。服用本品期间，应采取有效避孕措施，当病人一旦怀孕后，应及时向医生咨询。 对大鼠的研究发现MMF可通过乳汁分泌。人乳中是否分泌吗替麦考酚酯片尚不清楚。并且MMF可能对哺乳期婴儿有可能潜在的严重副作用，应根据MMF对于母亲的重要性作出决定：停止哺乳，或者停药。儿童用药：儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。儿童药代动力学资料有限，若使用时必需多观察。老年用药：药代动力学：吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。 用法与用量：老人（大于等于65岁）：对肾移植病人，所推荐的口服每次1g，每天2次的剂量对老人是合适的。 注意事项：同青年人相比，老年人发生副反应的危险性增高。

以下不良反应的发生频率(常见≥1％，不常见>；0.1％但<；1％)主要源于临床试验资料，而没有考虑与本药的因果关系。 罕见的不良反应(低于0.1％)主要源于上市后的报道。 1.心血管系统可见水肿，罕见心衰和心律失常。 2.中枢神经系统(1)常见周围神经病，少见精神混乱，罕见昏迷和焦虑不安。(2)有研究发现，高剂量本药与严重的神经毒性(如失明、昏迷和死亡)相关。静脉内给药4倍于推荐剂量(一日96mg/m2，连用5-7日)后，36％的患者出现了严重的中枢神经系统毒性。而应用推荐剂量患者，严重的中枢神经系统症状(如昏迷和焦虑不安)罕见或(精神混乱)少见。 3.呼吸系统常见肺炎。 4.泌尿生殖系统罕见出血性膀胱炎的报道。 5.肝脏少见肝酶和胰腺相关酶的改变。 6.胃肠道(1)常见胃肠异常(如恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻和胃炎)。(2)有报道，本药不良反应主要是与血小板减少相关的消化道出血。 7.血液(1)大多数患者可见血液学改变(如白细胞减少、血小板减少和贫血)。骨髓抑制可能是严重和有累积效应的。本药对减少T淋巴细胞数目长时间的影响可能导致机会感染危险性的增加[包括潜伏病毒的活化(如进行性多灶性脑白质病)]。(2)在实体瘤患者的Ⅰ期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低的中位时间是13日(范围是3-25日)，血小板是16日(范围是2-32日)。大多数患者的基础造血功能有损伤，可能是基础疾病的原因或是以前用骨髓抑制药物的结果。 8.皮肤(1)常见皮肤红斑。罕见Stevens－Johnson综合征或毒性表皮坏死(Lyells综合征)的报道。(2)有患者在用药后，既往的皮肤癌病变出现可逆性的恶化或骤然爆发的报道。 9.眼常有视觉障碍的报道。罕见病例中会出现视神经炎、视神经病变和失明。 10.过敏反应少见因过敏所致的呼吸困难和咳嗽的反应(肺浸润、肺炎和肺间质纤维化)。 11.其它(1)有出现肿瘤溶解综合征的报道，具体包括高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸结晶尿和肾衰竭。腰疼和血尿可以是该综合征的首发症状。鉴于这种综合征在用药后的第1周就可出现，建议对高危人群应及早采取预防措施。(2)有患者在用药后，出现致命的自身免疫现象(如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血小板减少性紫癜、天疱疮、Evans综合征)的报道。大多数溶血性贫血的患者在再次接受本药治疗后，可出现症状的反复。此时应停药，输血(辐射后血液)并使用肾上腺皮质激素制剂进行治疗。 [国外不良反应参考] 1.心血管系统在临床试验(n=133)中，水肿发生率为8％-19％。 2.中枢神经系统(1)在临床试验(n=133)中，可见虚弱无力(9％-65％)、感觉异常(4％-12％)；激动、精神混乱和昏迷也有报道。还有周围神经病变的报道和“垂腕症”的个案报道。(2)有使用高剂量本药(一日100-150mg/m2，连用5-7日)，引起严重的迟发神经毒性的报道。表现为视野缺损、构音困难、感觉异常、虚弱无力及癫痫发作，甚至发展为双侧皮质盲、意识混乱、痉挛性瘫痪和昏迷。中枢神经系统进行性脱髓鞘可能是导致神经毒性反应的原因。(3)在36位接受过至少1个疗程、一日剂量不超过96mg/m2、连用5-7日的患者中，有13位出现严重的中枢神经系统毒性，其中11位患者出现了视觉缺失。精神状态的恶化和进行性脑病也有发生。此13名患者全部死亡。(4)有引起脑白质炎的报道。常见的症状有单侧轻偏瘫和共济失调，并有患者死亡的个案报道。(5)有引起嗜睡和(或)疲倦的报道。 3.呼吸系统(1)在临床试验(n=133)中，可见肺炎(16％-22％)、咳嗽(10％-44％)、呼吸困难(9％-22％)、鼻窦炎(不超过5％)、咽炎(不超过9％)及上呼吸道感染(2％-16％)。(2)过敏时可见呼吸困难、咳嗽和间质性肺浸润。(3)其它尚有急性呼吸窘迫综合征、呼吸窘迫、肺出血、肺纤维化和呼吸衰竭。(4)有患者用药(一日25mg/m2，连用3日，一月1次)10个疗程后，出现了严重的呼吸系统合胞病毒(RSV)肺部感染的个案报道。 4.肌肉骨骼系统(1)有出现肌无力的报道，但尚不清楚这是否为一种神经毒性的前驱症状。(2)在临床试验(n=133)中，4％-16％的患者出现肌痛。(3)有出现骨髓4维化的个案报道，但与本药的关系尚不明确。 5.泌尿生殖系统在临床试验(n=133)中，可见排尿困难(3％-4％)和感染(2％-15％)。极少有出现出血性膀胱炎的报道。 6.肝脏有联合使用环磷酰胺(首日1000mg/m2)和本药(20mg/m2，连用5日)3个疗程，治疗非霍奇金淋巴瘤，由于腺病毒感染而发生严重的爆发性肝功能衰竭的个案报道。 7.胃肠道(1)在临床试验(n=133)中，可见恶心和(或)呕吐(31％-36％)、腹泻(13％-15％)、畏食(7％-34％)、口腔炎(低于9％)和胃肠道出血(3％-13％)。(2)有引起假性肠梗阻的个案报道。 8.血液(1)中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见不良反应，具有剂量限制性。少见淋巴细胞减少症和贫血症的报道。有本药引起全血血细胞减少(可持续2个月到1年)，并导致致死的报道。(2)有引起自身免疫性贫血并致死的报道。多数患者再次用药时，会引起溶血复发。(3)有引起嗜酸粒细胞增多症的报道。(4)有引起嗜血细胞综合征，并导致患者死亡的个案报道。(5)有引起骨髓纤维化的个案报道。 9.皮肤(1)有患者静脉给药(25mg/m2，连用5日)后，出现副肿瘤性天疱疮[表现为结膜炎、水肿，四肢末端、颜面部和(或)躯干部表皮水疱]的报道。(2)在临床试验(n=133)中，15％的患者可见皮疹。 10.眼(1)在临床试验(n=133)中，3％-15％的患者出现视力障碍。(2)有报道，本药(尤其是高剂量)导致的神经毒性综合征中，可见视力模糊、复视、畏光，甚至发展为失明。 11.其它(1)在临床试验(n=133)中，出现了发热(69％)、寒战(11％-19％)、乏力(10％-38％)、感染(33％-44％)及疼痛(20％-22％)。(2)有患者静脉给药后，先出现发热，然后出现肺炎的个案报道。(3)有1例瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症白人女性患者，用药6个月后，出现隐球菌性脑膜炎和颅内结核瘤的报道。(4)有出现移植物抗宿主病、疱疹病毒感染的报道。(5)对595例使用过本药的患者进行了平均时间长达7.4年的随访，其中23例出现继发的恶性肿瘤。继发肿瘤分别为肺癌(n=6)、霍奇金淋巴瘤(n=5)、结肠癌(n=4)、膀胱癌(n=2)、头颈部肿瘤(n=2)、肝癌(n=1)、白血病(n=1)、中枢神经系统肿瘤(n=10和肉瘤(n=1)。(6)据报道，在接受过本药治疗的患者中，曾出现过腰痛和血尿，这可能是肿瘤溶解综合征的症状。肿瘤溶解综合征可能包括了高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸盐结晶和肾功能不全。

1、孕妇不宜使用。2、应遵守正确的操作规程。按照细胞毒性药物常规处理方法操作。溢出物或者废弃物应使用烧灼灭菌法处理。3、在处理和配制福达华溶液时要小心谨慎。为防止操作时小瓶破裂或者突然溅出，建议使用乳胶手套和护目镜。如果皮肤或粘膜不慎溅上药液，应使用肥皂和水彻底清洗该处。如药液进入眼部，应使用大量清水彻底淋洗眼部。应避免吸入。

接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药方式，服用本品作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其它恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的危险。这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能对感染的易感性增加。临床试验中本品已与以下药物联合应用：抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥。 实验室监测：服用本品的病人，第一个月每周一次进行全血细胞计数；第二和第三个月每月两次；余下的一年中每月一次。如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数小于1.3×103 /微升），本品应停止或减量使用，并对这些病人密切观察。 严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率<25毫升/分/1.73平方米），病人服用单剂量本品后，血浆MPA和MPAG的曲线下面积，比轻度肾功能损害病人及健康人高，应避免使用超过1克一天两次的剂量，并且应对这些病人密切观察（见药代动力学和特殊剂量部分）。 移植后肾功能延迟恢复的病人，平均0－12小时MPA曲线下面积与正常恢复病人相仿，但MPAG 0－12小时曲线下面积前者比后者高2－3倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无需做剂量调