氨氯地平贝那普利片（Ⅱ）（地奥氨贝）

氨氯地平贝那普利片（Ⅱ）（地奥氨贝）

缬沙坦氢氯噻嗪分散片

本品为单片复方制剂，其组份为：氨氯地平5mg，盐酸贝那普利10mg。

本品为复方制剂，其组份为：每片含缬沙坦80mg，氢氯噻嗪12.5mg。

成都地奥制药集团有限公司

江苏万高药业股份有限公司

国药准字H20090309

国药准字H20090262

本品用于高血压治疗，适用于单独服用氨氯地平或贝那普利不能满意控制血压的患者；或同时服用氨氯地平片和贝那普利片的替代治疗。 心内科、神内科可用于治疗原发性高血压、高血压伴左心室肥厚新发房颤、高血压合并冠心病、高血压合并左心衰、高血压脑卒中、难治性高血压、单纯收缩期高血压、中青年高血压、老年高血压等。 肾内病可用于治疗减少血透患者心室重构、肾性高血压、慢性肾病合并高血压、腹透高血压患者、高血压早期肾损害（微量白蛋白尿）、2型糖尿病肾病合并高血压等。 内分泌科可用于治疗2型糖尿病合并高血压、2型糖尿病肾病合并高血压等。 老年病科可用于治疗老年原发性高血压、老年单纯收缩期高血压、老年高血压合并冠心病等。

用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻度-中度原发性高血压。缬沙坦氢氯噻嗪不适合高血压的初始治疗。

起始剂量为1片qd如起始剂量未达标，可增加至2片qd如2片qd尚达标，可自由联合利尿剂等

本品每片含有缬沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg。当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时。用氢氯噻嗪25mg每日一次不能满意控制血压或发生低血钾时，可改用本品（合缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg）每次一片，每日一次，在服药2-4周内可达到最大的抗高血压疗效。对于轻至中度的肾功能衰竭患者（肌酐清除率＞30ml/min）或轻至中度肝功能衰竭（非胆管性无胆汁淤积）的患者，不需要调整剂量。

对贝那普利或其它ACE抑制剂或氨氯地平过敏。肾功能衰竭（肌酐清除率<30mL/min）。妊娠。

已在超过4300名的患者中评估了本品的安全性。所出现的不良反应通常都为轻度和一过性。3项对照试验中总共包括了7616名患者，这些试验中所出现的不良事件列于下表。在这7616名患者中，有4372名接受了缬沙坦和氢氯噻嗪的联合治疗。发生率低于1％的不良事件包括:腹痛、上腹痛、焦虑、关节炎、虚弱、支气管炎、急性支气管炎、胸痛、体位性头晕、消化不良、呼吸困难、口干、勃起障碍、胃肠炎、多汗、感觉减退、低血钾、低血压、流感、失眠，肌肉痉挛、肌肉紧张、恶心、鼻充血、颈痛、水肿、外周水肿、中耳炎、四肢痛、心悸、感觉异常、咽痛、尿频、发热、皮疹、鼻窦充血、窦炎、嗜睡、扭伤和拉伤、心动过速、耳鸣、尿路感染、眩晕、病毒感染、视力模糊、视觉异常。目前尚不知道这些不良事件是否与治疗相关。上市后资料表明，非常罕见有下列情况出现:血管性水肿、皮疹、瘙痒和其他包括血清病和血管炎在内的超敏性/过敏性反应。非常罕见有肾功能受损和肌痛的报道，已有数例氢氯噻嗪诱导的伴有肺泡膜内粒细胞浸润和IgG沉积的肺水肿报道。非心源性肺水肿可能是机体对氢氯噻嗪产生的免疫介导性罕见特应性反应。

儿童注意事项： 安全性和有效性在儿童患者中尚未确定。 妊娠与哺乳期注意事项： 孕妇接受ACE抑制剂治疗可导致胎儿和新生儿发病和死亡，妊娠期间禁用本品。几十个病例被报告。当妊娠确定，应立即停用本品，并定期监测胎儿发育。 哺乳期妇女接受贝那普利治疗，少量的原型贝那普利和贝那普利拉从乳汁中分泌。因此，新生儿通过母乳将摄取低于0.1％的贝那普利和贝那普利拉。目前还不清楚氨氯地平是否从母乳中分泌。建议接受本品治疗时停止哺乳。 老人注意事项： 贝那普利和贝那普利拉主要通过肾脏排泄,氨氯地平主要在肝脏中代谢,老年患者可能有肝'肾功能下降,应注意调整剂量,老年患者可能需要较低的起始剂量,监测肝肾功能。

孕妇及哺乳期妇女用药：1.妊娠期根据血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用机理，不能排出其对胚胎的损害。在妊娠的第4-6月和709月在宫中接触血管紧张素转化酶抑制剂（作用于肾素-血管紧张素醛固酮RRAS系统的药物类别）可导致胎儿伤害和死亡。另外，回顾性数据显示，最初的三个月使用ACE抑制剂的患者有出现潜在的出生缺陷的风险。在宫内接触噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪，可引起胎儿或新生儿的血小板减少症，并且可能发生在成人中出现的不良反应。有报道孕妇在误服缬沙坦后出现自发流产、羊水过少、新生儿肾功能不全的情况，因此与其他直接作用于RAAS的药物相似，本品不宜用于妊娠期/哺乳期（见[禁忌]）或计划怀孕的患者。对有怀孕可能的妇女，医生处方任何作用于RAAS的药物时，应当告知其这类药物在怀孕期间的潜在风险。如果在用药期间发现妊娠，应尽快停药。2.哺乳期尚不清楚缬沙坦是否经人乳排泄，缬沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氢氯噻嗪能通过胎盘屏障、分泌入乳汁。目前尚无对哺乳期女性的研究。因此本品不宜用于哺乳期。儿童用药：关于本品在儿童中治疗应用的研究资料尚不足。老年用药：与青年志愿者相比，一些老年人的缬沙坦浓度稍增高，但无临床

本品用于高血压治疗，适用于单独服用氨氯地平或贝那普利不能满意控制血压的患者；或同时服用氨氯地平片和贝那普利片的替代治疗。 心内科、神内科可用于治疗原发性高血压、高血压伴左心室肥厚新发房颤、高血压合并冠心病、高血压合并左心衰、高血压脑卒中、难治性高血压、单纯收缩期高血压、中青年高血压、老年高血压等。 肾内病可用于治疗减少血透患者心室重构、肾性高血压、慢性肾病合并高血压、腹透高血压患者、高血压早期肾损害（微量白蛋白尿）、2型糖尿病肾病合并高血压等。 内分泌科可用于治疗2型糖尿病合并高血压、2型糖尿病肾病合并高血压等。 老年病科可用于治疗老年原发性高血压、老年单纯收缩期高血压、老年高血压合并冠心病等。

用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻度-中度原发性高血压。缬沙坦氢氯噻嗪不适合高血压的初始治疗。

1.利尿剂：接受利尿剂治疗，尤其是最近开始利尿剂治疗的患者，开始接受本品治疗，偶尔会出现过度降低血压，可以通过在用药前停用利尿剂或增加食盐摄入量来减轻可能引起的低血压。 2.钾补充剂与保钾利尿药：贝那普利可以减轻噻嗪利尿剂造成的钾损失。保钾利尿剂（螺内酯、阿米洛利，氨苯蝶啶等）或钾补充剂可以增加高血钾的风险。如果同时使用这些药物时应该谨慎，并频繁监测病人的血清钾。 3.锂：同时接受ACE抑制剂和锂治疗的患者血清锂水平增加和锂中毒症状已有报告。二者合并用药应谨慎，推荐经常监测血清锂水平。 4其他：贝那普利同时与口服抗凝血剂，β-肾上腺素阻滞剂，钙离子阻滞剂，西咪替丁，利尿剂，地高辛，肼苯哒嗪及萘普生合用，临床上没有证据表明有不良反应。氨氯地平可以与噻嗪类利尿剂，β-阻滞剂，ACE抑制剂，长效硝酸盐，舌下含化硝酸甘油，地高辛，华法令，非甾体抗炎药，抗生素和口服降糖药物合用。 药理作用 氨氯地平：氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，对平滑肌的作用大于心肌，直接作用于血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周血管阻力，降低血压。氨氯地平不影响血浆钙浓度。在生理PH范围内，氨氯地平以离子化合物存在（pKa=8.6),其与钙通道受体相互作用的特点是逐步地与受体结合位点结合，分离。 贝那普利：贝那普利及其活性代谢物贝那普利拉可抑制人体和动物体内的血管紧张素转化酶（ACE),ACE是一种肽酰二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质－血管紧张素II,血管紧张素II亦可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。通过抑制ACE从而降低血浆中血管紧张素II的含量，降低血管压力，并减少醛固酮的分泌，后者会导致血清钾的少量增加。 毒理研究 遗传毒性： 氨氯地平：Ames试验、体外染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 贝那普利：Ames试验、哺乳动物体外细胞突变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠交配前及整个妊娠期经口给予贝那普利：氨氯地平（贝那普利：氨氯地平）剂量至15:7.5mg/kg/天，未见对雌雄大鼠生殖功能的明显毒性。大鼠经口给予贝那普利氨氯地平混合物，剂量范围为5:2.5~50:25mg/kg/天，各剂量组均可见与剂量相关的难产，按体表面积计算，2.5mg/kg/天的氨氯地平剂量是人最大推荐剂量的3.6倍；5mg/kg/天的贝那普利剂量是人最大推荐剂量的2倍（体重按女性50kg计）。妊娠大鼠和小鼠经口给予贝那普利氨氯地平混合物50:25mg/kg/日（按体表面积计算，为人最大推荐剂量的24倍，体重50kg),妊娠兔经口给予贝那普利氨氯地平混合物最大剂量为1.5:0.75mg/kg/日（按体表面积计算，为人最大推荐剂量的0.97倍，体重为50kg),均未见对子代生长发育的明显毒性。 氨氯地平：妊娠大鼠和妊娠兔经口给予马来酸氨氯地平剂量达10mg/kg/日（按体表面积计算，分别为人最大推荐剂量10mg的10倍和20倍，人体重为60kg),未见对子代生长发育的明显毒性。但在大鼠交配前交配期和妊娠期经口给予马来酸氨氯地平10mg/kg/日，连续给药14天，产仔数明显下降（50%),宫内死亡率明显增加（约5倍），延长妊娠大鼠的妊娠期，阵痛期。 贝那普利：妊娠大鼠、妊娠小鼠和妊娠兔经口给予贝那普利，按体表面积计算，最大给药剂量分别为人最大推荐给药剂量的60倍（大鼠），9倍（小鼠）和约1倍（兔）（按女性体重50kg计），未见对生长发育的明显影响。 致癌性： 氨氯地平：小鼠和大鼠经口给予氨氯地平0.5,1.25,2.5mg/kg/天，给药2年，未见致癌性。按体表面积计算，小鼠最高给药剂量接近人用最大推荐剂量10mg/天，大鼠最高给药剂量为人用最大推荐剂量的2.5倍。 贝那普利：小鼠和大鼠经口给予贝那普利最大剂量为150mg/kg/天，给药2年，未见致癌性。按体表面积计算，分别为人最大推荐剂量的9倍（小鼠）和18倍（大鼠）。

肾功能不全：本复方在严重肾功能不全患者中应谨慎使用。严重充血性心力衰竭患者，其肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，其接受ACE抑制剂（包括贝那普利）治疗可导致少尿和/或进行性氮质血症和（很少）急性肾功能衰竭和/或死亡。一些没有明显的肾血管疾病的高血压病人接受贝那普利治疗，血液中尿素氮和血肌酐通常轻微和短暂升高，尤其与利尿剂合用。可能需要减少本复方用量。评价高血压病人应始终包括评估肾功能（见用法用量）。高钾血症：接受本复方治疗的高血压患者中高钾血症（血清钾至少0.5mEq/L,大于正常上限）发生率大约1.5％。血清钾升高一般都是可逆的。危险因素包括肾功能不全，糖尿病，以及伴随使用保钾利尿剂，钾补充剂，和/或含有钾盐的替代品。充血性心力衰竭患者：虽然血流动力学的研究和NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的对照研究表明，氨氯地平并未导致临床运动耐力，左室射血分数及临床症状的恶化，研究尚未在NYHA心功能分级IV级的患者中进行。一般而言，所有钙通道阻滞剂在心力衰竭患者中应谨慎使用。肝功能衰竭患者：因肝硬化导致的患者的肝功能异常，贝那普利拉水平基本上不变。然而，由于氨氯地平主要由肝脏代谢，血浆消除半衰期（t1/2）在肝功能不全患者是56小时，严重肝功能衰竭患者接受本复方治疗应谨慎。咳嗽：可能由于抑制内源性缓激肽的降解，持续干咳报告见于所有ACE抑制剂，总是停药后缓解。ACE抑制剂引起的咳嗽应考虑在咳嗽的鉴别诊断。手术/麻醉：在患者接受手术或麻醉剂产生低血压，贝那普利将阻止血管紧张素Ⅱ的形成，可能发生继发肾素释放代偿。由于此发生的低血压可以通过扩容纠正。

血清电解质变化 与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其他可增加钾水平（如肝素）的药物合用需要小心。噻嗪类利尿剂治疗有低钾血症的报道，因而应当定期监测血钾水平。 噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪与低钠血症和低氯性碱中毒有关。 噻嗪类药物包括氢氯噻嗪可通过增加肾脏镁的排泄而引起低镁血症。 钠和/或血容量不足 极少数情况下，在严重缺钠和/或血容量不足患者（如：大剂量应用利尿剂），开始给予本品治疗时可能出现症状性低血压．在开始应用本品治疗前，应纠正低钠和／或血容量不足。 如果发生低血压，应该让患者仰卧，必要时可以给予生理盐水。血压稳定后可以恢复治疗。 肾动脉狭窄 在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立肾狭窄的患者中，没有使用本品的经验。 肾功能不全 对于肌酐清除率≥30ml/min的肾功能不全的患者不需要调整剂量。 肝功能不全 对于非胆汁郁积的轻度至中度肝功能不全的患者不需要调整剂量，但应小心使用本品。肝脏疾病对氢氯噻嗪的药代动力学影响并不显著。 系统性红斑狼疮 有报道噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪能引发或加重系统性红斑狼疮。 其他代谢紊乱 噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪可影响葡萄糖耐量和增加血清胆固醇，甘油三酯和尿酸