噻托溴铵粉吸入剂

噻托溴铵粉吸入剂

盐酸环丙沙星胶囊

处方药

处方药

思力华

18ug*30粒

0.25g*10粒

粉雾剂

胶囊剂

主要成份为噻托溴铵。

本品主要成份为盐酸环丙沙星。

本品为硬胶囊，内容物为白色粉末。

Boehringer Ingelheim Pharma Gm

浙江京新药业股份有限公司

进口药品注册证号H20100194

国药准字H33020387

噻托溴铵是一个支气管扩张剂，本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。

用于敏感菌引起的：1.泌尿生殖系统感染,包括单纯性﹑复杂性尿路感染﹑细菌性前列腺炎﹑淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。2.呼吸道感染,包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。3.胃肠道感染,由志贺菌属﹑沙门菌属﹑产肠毒素大肠埃希菌﹑亲水气单胞菌﹑副溶血弧菌等所致。4.伤寒。5.骨和关节感染。6.皮肤软组织感染。7.败血症等全身感染。

吸入量：临用前，取胶囊1粒放入专用吸入器的孔槽内，用手指揿压按扭，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。对老年患者、肝功能不全和肾功能不全患者无需调整剂量，但对中重度肾功能不全患者必须进行密切监控。使用方法：HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置包括：防尘帽、吸嘴、基托、刺孔按钮、中央室。以下方法用于指导患者使用HandiHaler?（药粉吸入器）吸入装置从噻托溴铵胶囊中吸入所需药物。记住需完全按医生的指导使用噻托溴铵。HandiHaler（药物吸入器）吸入装置是专为噻托溴铵胶囊而设计的，不得用于其它任何药物。您的HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置可以连续使用一年。1.向上拉打开防尘帽。然后打开吸嘴。2.从疱状包装中取出1粒胶囊(只在用前即刻取出)，将其放入中央室中，无论以何种方式放置胶囊均可。3.用力合上吸嘴直至听到一声卡嗒声，保持防尘帽敞开。4．手持HandiHaler（药粉吸入器）装置使吸嘴向上，将绿色刺孔按钮完全按下1次，然后松开。这样可在胶囊上刺出许多小孔，当吸气时药物便可释放出来。5．完全呼气（先做一次深呼吸）。注意：无论何时都应避免呼气到吸嘴中。6．举起HandiHaler（药粉吸入器）装置放到嘴上，用嘴唇紧紧含住吸嘴，保持头部垂直，缓慢地深吸气，其速率应足以能听到胶囊振动。吸气到肺部全充满时，尽可能长时间地屏住呼吸，同时从嘴中取出HandiHaler（药粉吸入器）装置。重新开始正常呼吸。重复步骤5和6一次，胶囊中的药物即可完全吸出。7．再次打开吸嘴，倒出用过的胶囊并弃之。关闭吸嘴和防尘帽，将HandiHaler（药粉吸入器）装置保存起来。清洁HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置：每月清洁1次HandiHaler（药粉吸入器）装置。打开防尘帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按钮打开基托，用温水全面淋洗吸入器以除去粉末，将HandiHaler（药粉吸入器）装置置纸巾上吸去水分，之后保持防尘帽、吸嘴和基托敞开，置空气中晾干，需24小时。因此，应在刚用过之后进行清洁，这样可以保证下次使用。必要时吸嘴的外面可以用微潮的薄纸清洁。

口服。 1．成人常用量：一日0.5～1.5g，分２～３次。 2．骨和关节感染：一日１～1.5g，分２～３次，疗程４～６周或更长。 3．肺炎和皮肤软组织感染：一日1～1.5g，分2～３次，疗程７～14日。 4．肠道感染：一日1g，分2次，疗程5～7日。 5．伤寒：一日1.5g，分2～3次，疗程10～14日。 6．尿路感染：急性单纯性下尿路感染，一日0.5g，分２次，疗程５～７日；复杂性尿路感染，每日1g，分２次，疗程7～14日。 7．单纯性淋病：单次口服0.5g。

1. 在共有906例患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验中，最经常发生的不良反应为口干。大约14%的患者发生口干。口干反应通常较轻微且随着持续治疗该反应会消失。2. 下表所列的是该种不良反应的报告率，这些资料来自患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验(根据WHO器官系统分级):不良反应频率。全身过敏反应: 少见(即＞0.1%，＜1%)。胃肠道系统失常:口干 非常常见(即＞10%)。便秘 常见(即＞1%，＜10%)。心率和节律失常:心动过速 少见(即＞0.1%，＜＝1%。心悸 少见(即＞0.1%，＜1%)。抵抗力系统失常:念珠菌感染 常见(即＞1%，＜10%)。呼吸系统失常:鼻窦炎 常见(即＞1%，＜10%)。咽炎 常见(即＞1%，＜10%)。泌尿系统失常:排尿困难 少见(即＞0.1%，＜1%)。尿潴留 少见(即＞0.1%，＜＝1%。所有列为常见的不良事件均指与安慰剂组相比报导发生频率超过1%至2%。上市后经验:已收到关于关于恶心，声音嘶哑和头晕的自发性不良反应报告。3. 关于个别严重和/或经常发生的不良反应COPD患者抗胆碱能治疗最常见的不良反应。COPD患者抗胆碱能治疗最常见的不良反应为口干。大部分病例口干症状较轻微。总的来说，口干发生在治疗后的第3至第5周。口干症状通常在患者持续治疗后消失。在906名患者用药1年的临床试验中，因口干不良反应而终止试验的有3名患者(占总治疗患者数的0.3%)。在用药1年的临床试验中，个别病例所报告的严重且持续的不良反应为便秘和尿潴留。尿潴留只见于有易患因素的老年男性(如前列腺肥大)。应用噻托溴铵后有个别例发生室性心动过速和房颤，通常见于易感病人。和所有吸入治疗一样，噻托溴铵可能引起吸入刺激导致的支气管痉挛。自发性不良反应报告的过敏反应包括血管性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒。4. 不良反应的药理学分类有许多器官系统和功能是受副交感神经系统控制的，因此易受抗胆碱能制剂的影响。全身性抗胆碱能作用可能有关的不良反应包括口干、咽干、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴铵患者可发生上呼吸道刺激现象。口干和便秘的发生率随年龄增长而增加。

1.胃肠道反应较为常见,可表现为腹部不适或疼痛﹑腹泻﹑恶心或呕吐。2.中枢神经系统反应可有头昏﹑头痛﹑嗜睡或失眠。3.过敏反应: 皮疹﹑皮肤瘙痒,偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。4.偶可发生: (1)癫痫发作﹑精神异常﹑烦躁不安﹑意识混乱﹑幻觉﹑震颤。 (2)血尿﹑发热﹑皮疹等间质性肾炎表现。 (3)结晶尿,多见于高剂量应用时。 (4)关节疼痛。 5.少数患者可发生血清氨基转移酶升高﹑血尿素氮增高及周围血象白细胞降低,多属轻度,并呈一过性。

噻托溴铵吸入性粉末禁用于对噻托溴铵，阿托品或其衍生物，如异丙托溴铵或氧托溴铵或本产品的赋形剂乳糖有过敏反应的患者。

对本品及喹诺酮类药过敏的患者禁用。

对于噻托溴铵来说，没有关于妊娠状态下用药的临床资料。动物试验研究显示出与母体相关的生殖毒性。参见毒理学资料。没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。根据对哺乳期啮齿类动物的研究，少量的噻托溴铵可分泌至乳汁中。因此，噻托溴铵不应用于妊娠或哺乳期妇女，除非预期的利益超过可能对未出生胎儿或婴儿带来的危险。

动物实验未证实喹诺酮类药物有致畸作用,但对孕妇用药的研究尚无明确结论。鉴于本药可引起未成年动物关节病变,故孕妇禁用,哺乳期妇女应用本品时应暂停哺乳。

不适用。

本品在婴幼儿及18岁以下青少年的安全性尚未确定。但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。因此不宜用于18岁以下的小儿及青少年。

老年患者常有肾功能减退,因本品部分经肾排出,需减量应用。

药效学特性 药物治疗学分组：抗胆碱能药物，ATC编号：R03B B04 噻托溴铵是一个长效、特异性的抗毒蕈碱药物，临床上通常称为抗胆碱能药物。通过与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，噻托溴铵抑制由副交感神经末梢释放的乙酰胆碱所导致的胆碱能效应(支气管收缩)。噻托溴铵对毒蕈碱受体亚型M1~M5有相似的亲和力。在呼吸道中，噻托溴铵竞争性地、可逆地拮抗M3受体导致平滑肌松弛。支气管扩张作用呈剂量依赖性，并可持续24小时以上。作用时间长可能是由于其与M3受体解离非常慢，其解离半衰期显著长于异丙托溴铵。作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时具有局部(支气管)选择性，由此可达到治疗效果而不至于产生全身性抗胆碱能作用。支气管扩张主要是局部效应(气道)，而非全身性。 噻托溴铵与M2受体的解离较与M3受体解离快，在体外功能性研究中，其对M3的受体亚型选择性高于M2(动力学控制)。与受体高效结合并缓慢解离的临床相关性体现为噻托溴铵用于COPD患者，可产生显著且长效的支气管扩张效应。 电生理学：一项在53名健康志愿者中开展的针对QT间期的研究显示，思力华18微克和54微克(治疗剂量的3倍)治疗12天后，ECG检查未见QT间期的显著延长。 临床研究包括4项为期1年和2项为期6个月的随机、双盲研究，共纳入2663例COPD患者(其中1,308例接受思力华治疗)。为期1年的研究计划由2项安慰剂对照研究和2项异丙托溴铵对照研究组成。为期6个月的研究均用沙美特罗和安慰剂作为对照。这些研究针对肺功能、呼吸困难、COPD急性加重及健康相关生活质量进行了评估。 上述研究中，噻托溴铵每日一次给药，在首次给药后30分钟内使肺功能(1秒钟用力呼气容积，FEV1和用力肺活量，FVC)得到显著改善，并持续24小时。药效学稳态在一周内达到，大部分支气管扩张效应在用药第3天已经显现。患者每日记录显示思力华显著改善晨间和晚间的呼气流速峰值(PEFR)。思力华的支气管扩张作用在1年治疗期间始终得以维持，无药物耐受现象发生。 纳入105例COPD患者的一项随机、安慰剂对照临床研究显示，思力华无论是晨间给药还是晚间给药，与安慰剂相比，其支气管扩张效应在24小时的给药间隔期间均得以维持。 以下结果来自长期(为期6个月或1年)研究。 思力华显著改善呼吸困难(使用过渡期呼吸困难指数进行评估)。此改善在整个治疗期间均得以维持。 2项在433名中度至重度COPD患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究考察了呼吸困难改善对运动耐量的影响。在这些研究中，为期6周的思力华治疗显著改善了症状限制性运动持续时间，达最高运动负荷75%的单车测力检查显示，运动耐量改善了19.7%(A研究：思力华组为640秒，安慰剂组为535秒，治疗前的基线水平为492秒)和28.3%(B研究：思力华组为741秒，安慰剂组为577秒，治疗前的基线水平为537秒)。 一项随机、双盲、安慰剂对照研究纳入1,829名中度至极重度COPD患者，噻托溴铵显著降低了发生COPD急性加重的患者比例(32.2%-27.8%)，噻托溴铵显著减少了急性加重的发生次数达19%(1.05-0.85次/药物暴露患者年)。此外，因COPD急性加重住院的发生率在噻托溴铵组和安慰剂组分别为7.0%和9.5%(p=0.056)。因COPD而住院的次数降低了30%(0.25-0.18次/药物暴露患者年)。 一项为期9个月的随机、双盲、安慰剂对照研究纳入492名患者，思力华改善了由圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评定的健康相关生活质量。思力华治疗者中，SGRQ总分显著改善( 即＞4 单位)的患者比例显著较安慰剂组高10.9%(思力华组为59.1%，安慰剂组为48.2%，p=0.029)。两组之间的平均差异为4.19单位(p=0.001; 可信区间：1.69-6.68)。由于SGRQ亚评分“运动”和“日常生活影响”未见显著改善，总分的改善源于SGRQ亚评分“疾病相关症状”的显著改善。 一项为期4年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，共有5,993名患者随机入组(3,006人接受安慰剂，2,987人接受思力华治疗)。思力华组患者的FEV1较安慰剂组的改善在4年治疗期间始终得以保持。思力华组中至少完成45个月治疗的患者比例高于安慰剂组(63.8% vs. 55.4%, p＜0.001)。思力华组和安慰剂组的FEV1年下降率相似。在治疗期间，思力华组的死亡风险降低了16%。安慰剂组和思力华组的死亡发生率分别为4.79/100患者年和4.10/100患者年(风险比(噻托溴铵/安慰剂)=0.84，95% CI=0.73，0.97)。思力华治疗使呼吸衰竭(作为不良事件进行报道)发生风险降低了19%(2.09/100患者年vs. 1.68/100患者年，相对风险(噻托溴铵/安慰剂)=0.81, 95% CI=0.65,0.999)。毒理研究:在安全药理学常规研究、重复剂量毒理学研究和生殖毒理学研究中发现的许多效应可通过噻托溴铵的抗胆碱能特性予以解释。在动物中可观察到较为典型的摄食减少、体重增加受抑制、口干、鼻干、眼泪和唾液分泌减少、瞳孔扩大和心率增加等。其他在重复剂量毒理学研究中发现的效应还包括：大鼠和小鼠中的轻度呼吸道刺激表现为鼻炎、鼻腔和喉部上皮改变，大鼠中的前列腺炎伴蛋白质沉积和膀胱结石。 在妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育方面的有害影响仅在达到母体中毒剂量水平时才会显示。噻托溴铵在大鼠或兔中无致畸性。呼吸道改变(刺激)、泌尿生殖系统改变(前列腺炎)和生殖毒性在超过治疗用药暴露量5倍以上的局部或全身性药物暴露时可被观察到。关于遗传毒性和致癌风险的研究未显示噻托溴铵在人类有特殊风险。

1.本品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。2.对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。3.本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。4.对厌氧菌的抗菌活性差。环丙沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气客痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。与其它抗胆碱能药物一样，对于窄角型青光眼﹑前列腺增生﹑或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。与所有主要经肾脏排泄的药物一样，对于中﹑重度肾功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验。患者须注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内呆能引起或加重窄角型青光眼﹑眼睛疼痛或不适﹑短暂视力模糊﹑视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用噻托溴铵并立即去看医生。口干，是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿。噻托溴铵的使用不得超过一天一次。未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性，未有证明显示会影响驾驶和操作机器的能力。

1.由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见,应在给药前留取尿培养标本,参考细菌药敏结果调整用药。2.本品宜空腹服用,食物虽可延迟其吸收,但其总吸收量（生物利用度）未见减少,故也可于餐后服用,以减少胃肠道反应;服用时宜同时饮水250ml。3.本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生,宜多饮水,保持24小时排尿量在1200ml以上。4.肾功能减退者,需根据肾功能调整给药剂量。5.应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光,如发生光敏反应需停药。6.肝功能减退时,如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除,血药浓度增高,肝、肾功能均减退者尤为明显,均需权衡利弊后应用,并调整剂量。7.原有中枢神经系统疾患者,例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用,有指征时需仔细权衡利弊后应用。