1、发病原因
病因不明。认为是一种对未知的吸入抗原的过敏反应,该过敏反应导致呼吸道肉芽肿性炎症、血管炎,血清IgA和IgG升高及全身血管和器官受累。虽然未发现家族、地理和职业等因素与该病有关,但有研究提示在该病HLA-B8抗原的检出率高。
2、发病机制
虽然本病导致肉芽肿性血管炎的特异性机制尚不清楚,但相当多的证据提示存在免疫紊乱和抗体及细胞介导的组织损伤。50%的病人循环免疫复合物(CIC)升高、类风湿因子(RF)阳性及血清IgA和IgG水平升高也较为常见。在一些肾活检标本中,可见IgG、补体成分和纤维蛋白沉积。对肺部病变研究发现,肉芽肿病变处主要是T淋巴细胞和巨噬细胞浸润,在炎性血管内及其周围主要是嗜中性粒细胞。一些研究提示该病嗜中性粒细胞异常、趋化性缺失、ANCA的出现及白细胞在血管内溶解是炎症过程的早期变化。很可能不止一种免疫机制参与发病,对一个吸入抗原异常或过度的抗体反应可在血管及其周围导致CIC激发的巨噬细胞-T淋巴细胞肉芽肿性反应。
可出现脉络膜视网膜缺血和阻塞、干燥性结膜角膜炎以及前葡萄膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、青光眼、白内障及由巩膜炎引起的视盘水肿,约50%的病眼出现视力下降。韦格纳肉芽肿也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血;尸检时可发现脾脏受损(包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成)。泌尿生殖系统系统(不包括肾脏),如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。
一、眼部表现
29%~58%的WG患者有眼部异常表现,可分为邻近性和局灶性2类,邻近性病变包括严重的眼眶假瘤,脓肿,蜂窝织炎和鼻泪管阻塞,主要由邻近的长期肉芽肿性鼻窦炎蔓延引起,伴有眼球突出的眼眶炎症是WG最多见的眼部病变,局灶性病变和上呼吸道疾病并无关联,主要由局灶性血管炎引起,最常见的是结膜炎,角膜炎,巩膜炎和巩膜外层炎,WG性葡萄膜炎患者也可出现其他局灶性眼病,如缺血性视神经病变和视网膜动脉阻塞,尽管大多数完全性或限制性WG以上呼吸道异常表现多见,但眼部表现可能是首发症状,引起患者的注意而就医,在高度限制性WG患者,眼部或眼眶病变是惟一的临床表现,眼科医生可能是诊断该型WG的第1人。
1、巩膜炎:
据报道巩膜炎患者WG的发生率为3.79%,反之,WG患者巩膜炎的发生率为7%~11%,巩膜炎类型可以是结节性,弥漫性或坏死性,坏死性前巩膜炎和边缘溃疡性角膜炎是WG最严重的眼部病变,可引起眼球穿孔,失明,甚至摘除眼球,与结节性多动脉炎性巩膜炎(PAN)的角膜溃疡很相似,溃疡向周围和中央逐渐进展,向中央侵蚀的溃疡面常形成角膜唇形突起边缘,外形很像Mooren溃疡,3种类型的WG均可以在初次检查发现有巩膜炎,巩膜炎通常和全身症状一起出现,也可是全身疾病恶化的首发表现,但坏死性前巩膜炎可在手术创伤后发生。
在Foster等观察的172例巩膜炎中,14例是WG(8.13%),其中2例是完全性的,10例是限制性的,2例是高度限制性WG,平均年龄60岁(15~81岁),男性多于女性(10∶4),除1例外,所有患者的巩膜炎是首发症状,进一步检查才确诊为WG,9例患者出现上下呼吸道症状,巩膜炎发作和WG的确诊之间的平均时间为8.5个月,巩膜炎大多是持续性或复发性,常与全身病急性发作期有关,11例出现坏死性前巩膜炎,其中的4例在手术后发生,2例弥漫性前巩膜炎,1例结节性前巩膜炎,14例WG性巩膜炎中7例(50%)伴发边缘溃疡性角膜炎,其中6例坏死性前巩膜炎,1例弥漫性前巩膜炎,14例中6例(43%)出现其发生率与另外无WG的158例巩膜炎的前葡萄膜炎发生率(42%)是相近的,说明前葡萄膜炎和WG之间无相关性。
2、巩膜外层炎:
WG患者发生巩膜外层炎的比率比巩膜炎小,巩膜外层炎可以是WG的首发症状。
二、非眼部表现
WG最常出现的临床表现为上,下呼吸道病变,但不可忘记该病可显现多种症状和体征,应该提醒注意。
在WG的上,下呼吸道异常中,肺部浸润和鼻窦炎是2个最常见的临床表现,WG其他比较常见的上下呼吸道异常表现有出血性鼻炎,鼻黏膜溃疡和咽鼓管阻塞导致的中耳炎,典型的下呼吸道症状是咳嗽,咯血,气促和少见的胸痛,还可以出现胸腔渗液和声门下腔狭窄,鼻中隔穿孔和鼻支持结构丧失可引致后期特征性的马鞍鼻形成,呼吸道病变常并发金黄色葡萄球菌等继发性感染。
肾脏病变常在呼吸道病灶之后发生,可以是轻度局灶性肾小球肾炎,也可以是伴有增生和新月形变化的暴发性,弥漫性,坏死性肾小球肾炎,肾脏受累的表现包括血尿,氮质血症,蛋白尿和足部水肿,一旦发生肾病,可迅速进展,预后一般较差。
其他全身表现包括关节痛和非畸形关节炎;丘疹,小囊泡,紫癜,溃疡和皮下结节等皮肤病变;周围神经系病变,包括多发性单神经炎和脑神经麻痹;心脏受累有急性心包炎和充血性心力衰竭,本病其他少见的表现有甲状腺炎,腮腺肿块,鼻翼和鼓膜肉芽肿和溃疡性乳房团块等。
未经治疗的WG病情可迅速恶化死亡,尤其有肾功能损害者当患者发生肾病,平均生存5个月,1年病死率82%,2年病死率90%经全身糖皮质激素和免疫抑制剂治疗可使93%的患者病情缓解因此,对韦格纳肉芽肿性巩膜炎的早期诊断和早期治疗是极其重要的
1、WG特征性的实验室检查结果
非特异性实验室检查结果有正色素性贫血,白细胞和血小板增加,ESR增快,RF阳性,C-反应蛋白(CRP)和血清免疫球蛋白升高。
1985年发现WG患者血清存在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA),其水平与疾病的活动性有联系,并进一步研究证实了这种特异性,ANCA的敏感度与WG的类型,活动性以及程度有关:限制性活动期敏感度67%,缓解后的敏感度仅为32%,而完全性的活动期敏感度为96%,这些发现提示ANCA阴性不能排除WG的诊断,在肾小球肾炎,肺-肾综合征和血管炎患者中ANCA假阳性仅0.6%。
至少有2种方法可以进行中性粒细胞的ANCA染色,一种是经典的粒细胞胞浆染色(C-ANCA),其对中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶(又称促原始粒细胞素)有特异性,所有患者C-ANCA阳性能满足WG的经典诊断标准,另一种是核周染色(P-ANCA),其对各种微粒分解酶如髓过氧化物酶,组蛋白酶G,人白细胞弹性蛋白酶和乳酸铁质有特异性,P-ANCA是特发性坏死性新月形肾小球肾炎的特异性标志,而这种肾炎常与细微多关节炎有联系,偶尔与WG有联系,细微多关节炎和WG的鉴别诊断要点是前者缺乏肉芽肿病变,后者具有肉芽肿病变特征,WG特发性,坏死性,新月形肾小球肾炎和细微多关节炎好像是一种疾病的不同表现,WG主要与C-ANCA染色阳性有关,有时也显示P-ANCA阳性,患有和全身性血管炎相关的眼病时,应检查ANCA,ANCA测定对WG性巩膜炎的诊断具有高度的特异性和敏感性,3种类型的WG患者(完全性,限制性和高度限制性)伴有眼病时,可以同时出现C-ANCA和P-ANCA阳性,由于ANCA测定对WG有较高的特异性和敏感性,因此,可以通过早期诊断和复发监测,来改善WG的预后,仅有ANCA阳性应慎重,还必须结合身体其他部位的仔细检查,方可做出WG的诊断。
2、细菌培养和特殊染色
可以排除由抗酸杆菌,真菌等引起的肉芽肿性炎症,用于鉴别诊断。
3、病理学检查
镜下见瘤细胞松散分布,核圆形或不规则,深染或染色质呈点彩状,胞质很少,病变中可伴凝固性坏死及炎细胞浸润,并可侵犯周围肌组织。
胸部X线片:出现典型的下呼吸道症状时,可以显示双侧肺多发性炎症结节性浸润,易于形成空洞以及浸润消散后的肺不张。
1、饮食忌吃生冷饮食,宜姜、酒等温热性食物,以利于温通血脉、散寒止痛;应多吃营养丰富的食物,如牛肉、羊肉、鸡肉等。亦可捋黄芪、熟地、当归、枸杞子等药与肉等食物同煮来作为食疗(吃肉喝汤)等等。
2、饮食易进豆类食品:如大豆、黑豆、黄豆等,含有丰富的植物蛋白和微量元素,有促进肌肉、骨骼、关节、肌腱的代谢,帮助修复病损的作用。可以治疗以湿重为主的风湿骨痛,对身体沉重、关节不利、筋脉拘挛或麻木不仁、关节肿痛而重着不适的风湿病,效果较好。黑豆可治疗风湿疼痛,用黑豆炒至半焦加入黄酒,治疗关节酸痛有效,有胃炎者慎用。
3、乌梅是梅的干燥或未成熟的果实,对风湿痛有卓效,乌梅酸干可剑阴,酸归肝经,肝得滋养,对关节、筋骨疼痛、拘挛有缓解作用。此外,强直性脊柱炎饮食与强直性脊柱炎的发病、病情发展、康复都有关系,疾病的发作与肠道感染有关,所以饮食要有规律,且注意卫生,防止肠道感染。
1、治疗
WG可产生严重的并发症,治疗如果不及时,将会危及生命。其治疗方案与治疗结节性多动脉炎性巩膜炎患者的方案一样。首选方法为糖皮质激素和细胞毒性免疫抑制剂的联合应用,尤其不能遗漏免疫抑制剂的应用,因为单用糖皮质激素可发生不可逆转的器官功能不良。对本病最有效的细胞毒性免疫抑制剂是环磷酰胺(CTX)。对活动期但稳定的完全性患者,可给予口服CTX,1~2mg/(kg/d),并调整剂量以保持白细胞数>3000/mm3。密切监测白细胞计数是必要的。对于暴发性患者,若有中枢神经系统血管炎、严重肺部受累伴低氧血症、快速进展的神经病变或肾功能衰竭,可用CTX,4mg/(kg/d),连续3天静脉注射,然后再改成低剂量1~2mg/(kg/d)口服。病情缓解后CTX还要连续应用1年,然后停用。定期复查病情有无复发。注意CTX的毒副作用,包括出血性膀胱炎、骨髓抑制或衰竭、机会感染、脱发、性功能不良及少见的膀胱肿瘤、白血病或淋巴瘤,警惕细胞毒性药物治疗出现严重并发症的风险。
糖皮质激素通常是泼尼松,1mg/(kg/d),1次顿服或分次口服,2个月以后逐渐减量并改成隔天口服,维持治疗后停用。过去一直认为WG是一个致死性疾病,但用上述治疗方案后,90%可获缓解。临床上发现限制性WG伴巩膜炎患者,如果医生仅选用NSAID药物治疗,而未选用细胞毒性免疫抑制剂,患者可由限制性发病形式发展为全身性播散性发病形式,最后可死于WG的多种并发症。因此,对于WG性巩膜炎患者,仅使用NSAID药物是绝对不够的。
坏死性前巩膜炎有穿孔倾向或已穿孔时可行巩膜加固术。伴发边缘性溃疡性角膜炎可采用冷冻的眼组织移植,伴发前葡萄膜炎者应进行散瞳治疗。
2、预后
未经治疗的WG病情可迅速恶化死亡,尤其有肾功能损害者。当患者发生肾病,平均生存5个月,1年病死率82%,2年病死率90%。经全身糖皮质激素和免疫抑制剂治疗可使93%的患者病情缓解。因此,对本病的早期诊断和早期治疗是极其重要的。