有关PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能与诸多因素有关。目前提出几种假说均有一定证据但又有许多不同之处。有学者指出可能是”多因一果”，如个体易感性与环境因素相互作用，在年龄老化的基础上，加之环境毒素的影响等。近年来，随着科学技术的高速发展，基础理论的研究水平不断提高，对进一步阐明PD的发病机制有很大裨益目前最流行的有：年龄老化、遗传因素、环境毒物、感染、氧化应激及自由基形成等等。分述如下：
1.年龄老化 最常见原因之一，PD的患病率随年龄增长而变化，据估计40岁为0.35%，至60岁为1%，至85岁为2%，且每40个正常人中将有1人发展为帕金森综合征某些研究表明PD与老化的特殊的相互关系，老化过程和PD中谷胱甘肽过氧化酶及过氧化氢酶减低;随年龄增加单胺氧化酶增加、铁、铜、钙聚集，黑色素聚集。随年龄增长发病率增高，高发年龄为61～70岁，其后则下降，且其黑质、纹状体多巴胺神经元发生退行性改变，色素颗粒及神经细胞脱失，PD组明显重于同龄正常组。酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺脱羧酶活力逐渐减少，纹状体的多巴胺含量进行性减少，50岁以后明显低于同龄正常人。老化过程和PD中无论是在活体还是在尸检中均证实了多巴胺在纹状体的含量下降，以及纹状体多巴胺受体(DA-R)发生逐年减少改变。近年来的研究表明DA-R有数种亚型，其氨基酸序列及三维空间结构均已清楚。DA-R依分布部位不同、浓度不同而效应也不同DA-R本身为大分子蛋白受脑内多种神经递质、调节物质激素及某些药物调节。PD时黑质纹状体变性、多巴胺能神经元脱失、多巴胺释放减少，DA-R与D1、D2受体处于失神经支配超敏感状态(denervation supersensitivity)受体密度增加。以D2为主对激动剂超敏感。增加20%～90%，给予左旋多巴则使D2受体下降30%～60%，受体增加现象消失，而晚期出现低敏。同时应用氟多巴显影的正电子发射断层扫描(PET)证实了多巴胺能神经元功能随年龄增长而降低，并与黑质细胞的死亡数成正比。虽然随年龄增长多巴胺递质逐年减少。但老年人患病者仅为少数说明生理性多巴胺能神经元退变不足以引起本病。实际上，只有黑质多巴胺神经元减少50%以上，纹状体多巴胺递质减少80%以上，临床上才会出现PD的运动症状。本病症状的发生通常在51～60岁之间，按年龄推断如果老化是惟一病因的话此时多巴胺水平尚未达到足够低的程度。因此，年龄老化只是PD病的促发因素鶒。
2.遗传因素 通过对PD病人家系的详细调查，就病因学而言已广泛认识到本病至少一部分来自遗传因素。同时更重要的是认识到本病可能具有1个很长时间的症状前的时相，即亚临床状态，所以当家族中第1个病人出现时，而其他家族成员部分以亚临床状态出现易被忽略，造成了低家族发病率的假象。目前的研究表明20%～25%的病人至少有1个一级亲属患PD而遗传机制的研究尚未得到结论在临床上家族的PD与散发的病例很难区别。大多数的研究结论是，遗传的PD最常见的是常染色体显性遗传，个别报道是多基因传递方式。有关定量遗传学研究资料表明单卵双胎的一致性发病并非像遗传性疾病所预料的那样高，其单卵双胎的一致率为6.1%(82对中有5对)，双卵双胎的一致率为4.6%(66对中有3对)二者间无显著差异。但有学者注意到孪生子中，他们出现症状之间可能有一个很长的间隔，多项追踪呈现孪生之间临床症状鶒不一致时间大于23年。为提高诊断敏感性采用PET研究发现：单卵双胎45%的一致性和双卵双胎29%的鶒一致性(Bum，1992年)。通过尸检证实了PD常染色体显性遗传，伴有减低扩散。有关双亲均传递本病。近年来研究提示母亲通过线粒体遗传本病可能性，因为卵子含有线粒体PD病人的纹状体基因组有大片断缺失缺失片段基因编码的一部分属于复合体Ⅰ亚单位，它是线粒体呼吸链的一个成分鶒但缺少大的家族报道显示线性粒体遗传方式。通过将家族性原发性震颤(Essential tremor，ET)与PD联合来研究遗传因素也支持遗传因素与PD的发病相关。遗传可能通过几种机制在PD的致病性病因中起作用，例如阻碍多巴能神经元的正常发育，程序延迟或加速细胞死亡或干扰正常的保护机制，虽然遗传因素可能不是单一的主要因素但遗传的易感性可能起重要作用研究发现由遗传决定的正常解毒代谢的损害可能会增加对环境毒物的易感性，如细胞色素P45 O2 D6基因可能是PD的易感基因之一，少数家族PD与共核蛋白(-synuclein)基因及Par Kin基因突变密切相关。单胺氧化酶B(MAO-B)是另一个与PD可能相关酶，它参与多巴胺的分解代谢，并可产生自由基损伤神经元，PD病人血小板中MAO-B明显增高另外发现PD病人血浆中半胱氨酸水平升高，硫化物水平降低。总之，对化学物质的超敏感性可能是几种不能解释的神经系统疾病、包括PD的危险因素这些可能涉及神经元内吸收机制，以及化学防御系统，涉及对毒素前体的解毒或激活，一些酶系统存在于脑，参与对外界异物的代谢。其中任何环节的缺陷都有可能产生对化学物质的超敏感性。
3.环境毒物 人们早已注意到锰中毒、一氧化碳中毒、酚噻嗪、丁酰苯类药物能产生PD症状。有报道杀虫剂、除草剂、工业污染和水源污染等因素与PD的发生有关。当前对PD病因学及致病因素的理解，许多来自于MPTP帕金森综合征的研究。MPTP是一种化学物质1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶。由其给猴造成的PD模型已获成功，并证明猴的蓝斑下丘脑受损，出现与lewy小体相似的神经元内包涵体关于MPTP中毒机制现已阐明。MPTP本身并不是实际的毒素、但是它起着毒素前体的作用，它是亲脂的分子、在脑干能特异地与黑质的黑色素有高度的亲和力，很容易通过血脑屏幕，并由MAO-B迅速将其转变为有毒性的代谢产物1-甲1-4苯吡啶(MPP+)。多巴胺转运蛋白作为媒介将MPP+吸收进入多巴胺能神经末梢集中于线粒体基质，引起NADHCOQ1还原酶(复合体Ⅰ)和ATP的耗竭，最终导致神经元死亡。目前外环境中存在的神经毒性物质正在研究与探索中。有些证据不支持环境因素对PD发生作用。虽然某些区域有较高的患病率，但无明显的肯定的群集发病迹象本病的患病率一直呈稳定状态、故上述诸物质均不能以环境因素作为本病的主要原因。
4.感染 甲型脑炎是后常发生PD、有些作者认为PD与病毒感染有关。研究者对PD病人体内单纯疱疹病毒(HSV)和巨细胞病毒(CMV)进行检测，1981年Marttile和Coworker应用微量间接血凝反应法测定血和脑脊液中HSV-Ⅱ型、Ⅲ型及CMV的效价、发现血中HSV-Ⅱ型抗体效高于对照组数倍认为PD与某些症状的病毒感染有关但因脑脊液HSV-Ⅱ型抗体效价未见增高，故其意义不能肯定。后来的实验证实PD病人与正常人之间血和脑脊液中HSV抗体效价无明显不同故认为PD与病毒感染无关。以后一些作者对多种嗜神经病毒的抗体效价进行研究未能证实因果关系。
5.氧化应激及自由基形成 生命物质代谢离不开氧、细胞代谢产生能量需分子氧的逐步还原，整个过程均发生在线粒体内，另外许多其他的酶、例如酪氨酸羟化酶、单胺氧化酶，NADPH-细胞色素P450降解酶和黄嘌呤氧化酶也是产生或利用活性氧的中介物。还原氧在许多正常状态的生物学过程中具有肯定作用，但形成过多也会损害神经细胞。同样，在多巴胺代谢的过程中，氧化反应是其重要的组成部分，它不仅通过单胺氧化酶B和A，而且通过自动氧化至神经黑色素(neuromelanin)这些代谢途径产生的中间产物或副产物，包括过氧化氢、超氧阴离子(02-)及氢氧根(OH-)，其中以OH-自由基对细胞的毒性最大。后两者统称自由基，它可以和细胞的脂膜相互作用引起脂肪的过氧化在PD病人中黑质自由基增加，脂肪的过氧化可引起细胞膜的破坏和导致细胞死亡所有氧化反应需要电子输送在有铁或者铝铜存在时，氧接受了电子可产生02-和OH-在氧化反应同时黑质细胞内的多巴胺氧化物，聚合成黑色素与铁结合产生Fento反应亦会有OH形成。由于自由基的增加，引起脂质过氧化物的聚集，以及铁的聚集，这两个过程均引起神经元变性。铁元素能够容易地使自由基形成，神经黑色素是一个铁离子贮池。PD病人中铁元素与对照组比增加40%～50%，且主要是三价铁，而结合态的铁蛋白减少，持铁蛋白的摄粒作用，通过受体中介使铁通过进入细胞。并增加氧化应激。这项观察与实验模型中铁的负载能够产生PD的改变相耦合。同时发现在PD病人脑中、铁能够引起线粒体复合酶Ⅰ的缺陷、但缺乏实验根据。有关氧化应激与自由基假说引起神经元变性在PD中仍在争论之中
总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过氧化应激。线粒体功能衰竭及其他因素等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性并导致发病。
