该病病因复杂，一般认为与感染，尤其是链球菌感染和药物反应有关。此外，结核病也是重要的诱发因素，特别是儿童。病毒、真菌等感染，溴化物、碘化物、磺胺等药物也可诱发该病。
1、链球菌感染：某些患者可发生在上呼吸道感染、咽峡炎和急性扁桃体炎之后。
2、结核菌感染：自1872年Uffelmana提出该病与结核菌感染有关之后，逐渐受到人们的注意，越来越多的证据说明该病与结核感染有密切关系。国内统计同时合并结核菌感染，或有陈旧性结核病灶，或结素试验阳性者，占60%以上，认为该病是机体对结核菌或其毒素的过敏现象。
3、其他原因：某些药物尤其是溴剂和磺胺药，是该病最常见的致病原因。其他如球孢子菌病、组织胞浆菌病、猫抓热、发癣菌病、溃疡性结肠炎、结节病、白塞病、麻风病和性病淋巴肉芽肿，均可伴有结节性红斑。此外，病毒感染与该病有关，其他少见的原因如急性外阴溃疡，急性、慢性白血病，也可伴发该病。
发病机制
1、该病是一种由许多原因引起的皮肤变态反应，真正的发病机制还不清楚。有人认为是一种变应性血管炎，但利用免疫荧光技术又未能在坏死性或变应性血管炎处发现有免疫复合物沉积。也有人认为该病是一种血管对微生物或其他抗原的迟发性变态反应。
2、主要病理改变发生于皮下脂肪层和真皮下脂肪小叶间隔。在早期急性炎症反应阶段，主要为中性粒细胞浸润，伴有少量淋巴细胞、嗜酸粒细胞和少量红细胞外渗。随着病情发展，中性粒细胞很快消失，而代之以淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润。在脂肪小叶间隔中，可出现巨细胞并伴有明显的纤维蛋白渗出。血管壁增厚，内皮细胞增生和管腔闭塞，无脓肿及干酪样坏死，表皮一般正常。
