有哪些治疗和预防新冠感染的研究？改良型新药突击之路困难重重

3月，罗氏TIGIT免疫药物Tiragolumab未能接棒LAG3“好运气”，突破失败；偏向型IL-2临床失败，导致Nektar股价下跌60%以上；选择性雌激素受体降解剂amcenestrant乳腺癌II临床错失的主要终点；PD-1/L1免疫疗法共同面临不利消息，两种反义疗法的研究受挫。

1.Tiragolumab阿替利珠单抗联合治疗广泛的小细胞肺癌III期研究

3月30日，罗氏宣布TIGIT抗体tiragolumab阿替利珠单抗和化疗(卡铂和依赖泊苷)作为广泛的小细胞肺癌（ES-SCLC）患者最初（一线）治疗III期临床试验（SKYSCRAPER-02)未达到无进展生存期的共同主要终点，在计划的最终分析中不太可能达到统计意义。

SKYSCRAPER-02研究是一项全球性的研究III在490名广泛期患者中，随机、安慰剂对比的双盲研究被评估tiragolumab与阿替利珠单抗和化疗相比，阿替利珠单抗和化疗在小细胞肺癌中的疗效。阿替利珠单抗是第一个ES-SCLC（III期IMpower133研究)展示了生存效益的肿瘤免疫疗法，也是第一种在适应症中获得批准的免疫疗法。PD-1/L1免疫疗法后，业界一直在探索新的免疫疗法，TIGIT是热门目标之一，吸引了罗氏、吉利德、默沙东、诺华等国际巨头，国内外企业也基于TIGIT开发特异性双抗疗法。

TIGIT全称T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains），它也是一种抑制性受体，在各种类型中T细胞和NK细胞表面表达。Tiragolumab是一种全人源IgG1/kappa抗TIGIT单克隆抗体具有完整的单克隆抗体Fc区，可阻断TIGIT与其配体PVR和共激活受体CD理论上，226的结合可以恢复抗肿瘤反应，增强抗肿瘤反应PD-L1抗体疗效。

Tiragolumab是罗氏重点开发的下一代免疫检查点抑制剂之一，SKYSCRAPER-02也是罗氏针对tiragolumab开展的五项III期试验之一。与此同时，SCLC又是一种恶性程度较高的肺癌，各种不同机制的药物也折戟成沙。因此，在这种情况下，在这种情况下，在这种情况下，SCLC研究失败不能决定TIGIT战略失败LAG3固定剂量药物Opdualag同期刚刚获批上市，但同期刚刚获批上市，TIGIT和LAG类似于3，它们都是没有单方面活性的新型免疫目标。另一方面，它们与非小细胞肺癌试验相似。（SKYSCRAPER-01与-03不同，SCLC早期数据没有公开披露。Tiragolumab2021年罗氏重点开发的产品被用作罗氏重点开发FDA授予治疗PD-L1.高表达转移性非小细胞肺癌的突破性治疗，早期数据显示客观缓解率的提高和疾病恶化或死亡风险的降低。

SKYSCRAPER-02研究数据将在后期的医学会议上公布，但总的来说，TIGIT目标没有启动“雪中送炭”的作用。PD-1/L1免疫治疗后，我们需要解决的问题是如何扩大免疫治疗的受益，特别是如何扩大免疫治疗的受益人群PD-1/L1治疗无反应或不耐受的人群中的新疗法，似乎是一种无反应或不耐受的新疗法TIGIT和LAG3目前还没有表现出这样的潜力。

2.NKTR-214联合Opdivo两种治疗黑色素瘤的方法III期研究

3月14日，百美施贵宝和NektarTherapeutics联合宣布了bempegaldesleukin（NKTR-214)与之前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤相比，联合纳武利尤单抗在临床上与纳武利尤单抗相比III期研究（PIVOTIO-001)第一次数据分析结果。结论表明，经盲态独立中央审查，(BICR)评估显示，该研究未达到无进展生存期和客观缓解率的主要终点，作为第一次中期分析的第三个主要终点，总生存期不符合统计意义。受此消息影响，Nektar当日股价下跌60%以上，收于4.16美元。

Bempegaldesleukin(BEMPEG/NKTR-214)是一种免疫刺激性IL-2细胞因子前药，经过工程改造，平均6个聚乙二醇(PEG)链偶联的IL-2组成，旨在通过结合IL-2Rβγ受体不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ受体提供快速和持续的信号传导，选择性地刺激和扩展特定的抗癌能力T细胞和自然杀伤(NK)细胞。与此同时，NKTR-214也是通过它设计的PEG缓慢释放链条增加IL-2的半衰期（~20小时)实现连续激活(3周以上)IL-减少给药频率的方法。

此外，基于独立数据监控委员会(DMC)对PIVOTIO-根据001研究的审查结果，两家公司还决定停止招聘，揭露正在进行的辅助临床实践III期PIVOT-本研究旨在评估在高复发风险患者中完全切除黑色素瘤后，NKTR-与单独使用纳武利尤单抗相比，214联合纳武利尤单抗具有辅助免疫疗效。

NKTR-214最初由NektarTherapeutics2018年百时美施贵以18年开发.首付5亿美元(含股权投资)签署合作开发协议，Nektar股价随后飙升至108美元。尽管如此。NKTR-214和纳武利尤单抗在早期研究中表现出对皮肤癌、肾癌和膀胱癌的治疗反应，但这些研究没有设置对照组，这也使得NKTR-214在纳武利尤单抗的基础上能增加多少临床效益变得复杂，在此基础上贸然推进至III临床实践自然增加了不确定性。然而，两家公司决定继续探索肾细胞癌和膀胱癌，包括III期临床。

3.局晚期宫颈癌III期研究

3月24日，阿斯利康宣布，PD-L1单抗Imfinzi(度伐利尤单抗)联合放化疗(CRT)治疗局部晚期宫颈癌III期CALLA研究未能改善无进展生存期(PFS)主要终点。与简单的放化疗相比，PFS没有实现统计意义的提高。

CALLA研究是随机的.多中心.双盲.全球性III最终，770名局部晚期宫颈癌患者接受了标准治疗CRT联合1500mg固定剂量Imfinzi或者安慰剂治疗，受试者每四周治疗一次，持续24个周期或直到疾病进展。该试验包括美国。.欧洲.拉丁美洲.15个国家的120个中心，包括非洲和亚洲。主要终点是无进展生存期。(PFS)，主要次要终点包括总生存期.安全性和耐受性。

宫颈癌是世界第八大最常见的.第九大最致命的癌症，每年约有60万例确诊病例。约40-50%的宫颈癌患者在被诊断为局部晚期。按照目前的治疗标准，白金化疗联合放疗的复发率约为40%，5年生存率约为65-70%。临床前数据显示，同步放化疗联合阻断PD-1/L1路径可以通过启动DNA断裂.细胞死亡.吞噬作用和抗原呈现诱导免疫原性环境的增加，从而导致免疫介导的肿瘤重新激活和增强抗肿瘤活性。

在这一领域，阿斯利康对Imfinizi希望能和默沙东在一起PD-1帕博利珠单抗展开竞争。2021年10月，帕博利珠单抗与化疗联合治疗持续性.复发性或转移性宫颈癌的一线治疗资格。CALLA研究失败使阿斯利康希望破灭，但这并非如此PD-1/L第一次治疗失败。2022年1月，作为第一个在2022年1月，III临床证明可以改善铂化疗后疾病的总生存期PD-L1抗体西米普利单抗也取消了该适应症；再往，PD-巴替利单抗也于2021年撤销了宫颈癌上市申请。

4.Amcenestrant治疗乳腺癌的人II期研究

3月14日，赛诺菲宣布，amcenestrant治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌II期临床研究的最新结果。结果表明，结果表明。AMEERA-33试验未能改善无进展生存期（PFS）赛诺菲表示将继续评估主要终点AMEERA-3.测试数据，并与研究人员合作发表完整结果。正在进行的。amcenestrant其他临床试验项目按计划继续进行，包括AMEERA-5(联合帕博西利作为ER+/HER2-转移性乳腺癌患者一线治疗试验)和AMEERA-6(联合他莫西芬作为停止芳香化酶抑制剂治疗相关毒性HR+早期乳腺癌患者的辅助治疗试验)。

Amcenestrant是一种口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)，雌激素受体胞表面的雌激素受体(ER)结合起来，基于泛素化机制诱导降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。AMEERA-3是一项随机.开放标签.II期临床试验旨在评价amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗(包括氟维司群).阿那曲唑.来曲唑.依西美坦和他莫昔芬)过去接受过激素治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点是独立中心的评估。PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）.客观缓解率（ORR）.疾病控制率（DCR）.临床获益率（CBR）.缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。

Amcenestrant是第一个在关键临床上披露阴性数据的口服SERD，目前全球批准上市SERD药物只有一种氟维司群注射液，进入III期临床口服SERD有种药物。艾拉司群是第一个在关键试验中击败氟维司群的口服。SERD，但全人群中mPFS延长不到一个月，OS数据还不成熟，目前数据还不成熟。OS数据上没有著优势。可以说，口服。SERD罗氏和阿斯利康还将在2022年披露关键临床数据，并在与氟维司群的竞争中表现出绝对优势。SERD每月注射一次氟维司群的最终结果也很有趣。

5.PF-06425090预防困难梭菌感染III期研究

3月1日，辉瑞公布了艰难梭菌(C.difficile或CDI)候选疫苗PF-06425090的关键III期研究CLOVER数据显示，该研究没有达到预先指定的预防原发性CDI主要终点。然而，对次要终点的初步分析表明，在减少CDI疫苗在严重程度上表现出有利的好处。尽管如此，辉瑞当日股价仍略有下跌。

CDI它是一种有害细菌，会导致严重的结肠炎症和腹泻，有时可能是致命的。去除它。bezlotoxumab此外，近10年来还没有创新疗法上市。根据美国疾病控制与预防中心的说法。(CDC)每年约有50万美国患者感染这种细菌。CLOVER是一项全球.随机.对比安慰剂III期研究旨在评估50岁及以上成人困难梭菌疫苗的有效性.安全性和耐受性，试验参与者0.1、6个月随机接受三剂难梭菌疫苗（n=8、766)或安慰剂（n=8,769）。CLOVER两个主要疗效终点是完成第三剂后≥14天的CDI第一次主要发作和第二剂完成后≥14天的CDI第一次主要发作。主要安全终点包括局部反应。.全身事件.不良事件和一系列不良事件。

由于疫苗未能达到其主要终点，辉瑞表示正在重新评估其目标CDI疫苗计划。同期，，FinchTherapeutics该公司正在进行中CP101治疗CDI的III期PRISM4研究被FDA按下暂停键，导致其股价下跌超过20%。去年12月，SummitTherapeutics也曾宣布Ridinilazole临床治疗困难梭菌感染III期研究（Ri-CoDIFy）失败，能达到研究的主要优势终点，当日股价下跌48%。

6.新冠感染的治疗和预防

3月31日，InflaRxNV宣布其FIC单克隆抗人补体因子C5a抗体药物Vilobelimab机械通风COVID-19患者的II/III期PANAMO研究的III数据显示，相对28天全因死亡率下降了23.9%（Vilobelimabvs安慰剂=31.7%vs41.6%，p=0.094)。然而，在最终统计分析计划中使用预先指定的回归分析后，数据没有显示出统计意义。

PANAMO研究是一种随机的、双盲的、安慰剂对照III在这一时期，欧盟、南美等地区的369名机械通风被随机纳入COVID-19病人，病人按1:1随机分配接受vilobelimab或者安慰剂，两组都接受标准护理，包括类固醇。Vilobelimab这是一种补体因子C5a抗体药物，但不是第一种失败药物。去年七月，InnatePharma的C5aR1抗体Avdoralimab在治疗COVID-19重症肺炎的Ⅱ期临床试验（FORCE）三个队列的设置，都没有达到研究的主要目的地。

本月，Vilobelimab也不是COVID-19领域唯一的失败药物。ARCAbiopharma同日也公布了rNAPc2治疗COVID-19的ASPEN-COVID-19临床IIb试验结果。在临床试验中，两种剂量均未达到主要疗效结束的统计意义。在盘后交易中，ARCA股价下跌近28%。

rNAPc2是一种正在开发的小型重组蛋白COVID-19潜在治疗其他病毒性疾病。rNAPc2作为一种高效和选择性的组织因子(TF)抑制剂在病毒感染和病毒传播的炎症反应中发挥了核心作用。其独特的作用机制使rNAPc具有抗凝血、抗炎和潜在的抗病毒特性，因此被认为能有效解决病毒感染的多种途径。

Avdoralimab和rNAPc2.本月明确宣布未达到主要终点COVID-除此之外，19治疗药物，Icosavax也发布了其COVID-19疫苗IVX-411的I/II期试验数据。虽然表述委婉，只说免疫反应低于预期，但不难看出研究失败；同时，临床实验数据也显示和IcosavaxVLP技术上的已知数据不一致，公司进行了相关调查，这导致了这一消息Icosavax股价下跌约70%。

另外，CapricorTherapeutics公布的CAP-1002治疗COVID-19的II期INSPIRE试验数据显示，CAP-1002未能达到安全的主要目的地，股价也下跌了30%以上。

7.两种反义疗法药物的失败

3月22日，我们专注于开发新的治疗方法，以解决病毒和肝的病毒和肝病AligosTherapeutics宣布停止开发其候选药物ALG-020572。停止开发的主要原因是ALG-一名慢性乙型肝炎患者在020572-401的研究中(CHB)受试者给药210次mgALG-20572后发生严重不良事件(SAE)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)显著增加并短暂住院。病人是队列中的四名病人CHB其中一个受试者可能经历过与药物有关的经历ALT药物引起肝毒性的突然发作。

ALG-020572是一种GalNAc反义寡核苷酸(ASO)，同时也是Aligos第二种药物于2022年结束。AligosTherapeutics宣布停止进一步发展慢性乙型肝炎(CHB)的候选药物ALG-010133，这种药物是一种新型化学优化的聚合物-AC类似于寡核苷酸和核酸聚合物（NAP）结构相似性可以抑制病毒S寡核苷酸聚合物的转移（STOP）。Aligos停止两个临床开发项目（ALG-010133和ALG-020572)Aligos2024年上半年，合作活动和其他成本节约措施产生的收益可以继续保证计划运营。

渤健和3月28日IonisPharmaceuticals宣布BIIB078(IONIS-C9Rx)，一种用于C9orf72相关肌萎缩侧索硬化症(ALS)研究性反义寡核苷酸，不显示临床效益，相关临床研究将终止。

C9orf72相关ALS这是一种复杂ALS科学界认为，遗传形式C9orf基因引起疾病的机制有很多。BIIB078的设计基于C9orf72相关ALS疾病机制包括RNA毒性假设与相应二肽的重复序列有关。不幸的是，这个项目I研究并不支持这一假设，这表明疾病机制要复杂得多。

博健专注于神经系统疾病。他在这个领域取得了很好的商业成就，但他也面临着不利的时间。2021年，博健宣布研究失败，阿尔茨海默病阿杜卡尼单抗(Aduhelm)获得FDA加速批准，但受到广泛质疑。FDA审批调查重新启动，调整Aduhelm医生和保险机构仍抵制相关适应症，2021年上市半年，销售额仅为160万美元。最近，渤健宣布已向FDA提交确认IV期ENVISION经过最终的研究计划并等待批准，预计将在四年的加速时间内完成。

8.突击改良型新药有很多困难

3月初，NuCanaplc宣布收到独立数据监测委员会的审查结论，NUC-1031（NuTide121)与标准护理(吉西他滨加顺铂)相比，晚期胆道癌的治疗不太可能存期2.治疗两个月或更长时间的主要目标并没有带来整体的生存效益。NuCana股价开始下跌，持续多日。

NUC-1031是采用NuCana公司ProTide吉西他滨技术改良新药。ProTide该技术的关键是使用芳基、酯和氨基酸基团（氨基磷酸酯基序）的特定组合来保护活化核苷酸类似物。测试不同的化合物组合，以确定每个潜在核苷类似物的最佳氨基磷酸酯基序。ProTide技术由McGuigan教授发明并验证了吉利德的索磷布韦和富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

NUC-1031之外，NuCana公司基于ProTide技术还在开发中NUC-3373和NUC-7738。其中，NUC-今年晚些时候，3373将开始针对结直肠癌III期研究；NUC-今年晚些时候，7738将进入实体瘤和淋巴瘤患者II开发阶段。

NUC-除了1031，另一种改良新药也在3月份公布了不利消息。21日，TonixPharmaceuticals与安慰剂相比，宣布与之前公布的中期分析结果相比，TNX-102SL(盐酸环苯扎林舌下含片)III期RALLY与安慰剂相比，纤维肌痛在第14周减轻(FM)日常疼痛的主要终点没有达到统计意义(p=0.115)。

Tonix2021年7月报告RALLY根据中期分析结果，当时独立数据监测委员会停止了研究，建议在计划完整样本的主要终点取得成功。Tonix该公司停止了新参与者的招聘，但选择继续让当时的参与者完成研究。

VallonPharmaceuticals3月，改良型右旋安非他明(右苯丙胺)防滥用配方也公布ADAIR用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)疗效结果。数据显示，该研究尚未达到主要终点。受此消息影响，Vallon公司股价也大幅下跌近70%。

9.Imsidolimab治疗中度至重度痤疮II期研究

3月14日，AnaptysBio宣布其Imsidolimab用于治疗中度至重度痤疮II期临床ACORN试验没有证明安慰剂在一线主要或次要终点的改进没有显示出来。Imsidolimab（ANB019)抑制白细胞介素36受体或IL-36R该功能的抗体仍计划用于治疗泛发性脓疱性银屑病(GPP)中度至重度化脓性汗腺炎患者。

美国15个地方参加了123名中度至重度痤疮患者ACORN试验，imsidolimab第一天接受4000名高剂量组患者mg皮下诱导剂量治疗，第四周和第八周每月接受200次治疗mg而皮下剂量治疗imsidolimab2000年低剂量组患者mg皮下诱导剂量和每月1000mg皮下剂量治疗。该试验的主要终点是第12周面部炎症病变计数与基线的平均变化。

去年3月，Imsidolimab中度至重度掌跖脓疱病的治疗II期临床试验（POPLAR）也未能达到其主要终点。当时受消息影响，AnaptysBio股价跌幅超过30%，今年3月失败的消息接踵而至AnaptysBio趋势(-10%)。

10.Keytruda联合PARP抑制剂的III期研究

3月15日，默沙东宣布终止PD-1抑制剂Keytruda联合PARP抑制剂Lynparza(奥拉帕利)接受化疗和醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后，疾病进展转移阻力前列腺癌(mCRPC)患者的III期KEYLYNK-010研究。

独立数据监控委员会(DMC)中期分析数据显示，与对照组醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺相比，Keytruda联合Lynparza不在总生存期(OS)这方面显示了好处，OS它是该研究的双重主要终点之一。该试验的另一个双重主要终点是图像学没有进展(rPFS)，在早期的中期分析中进行了评估，与对照组相比没有改进。相反，与对照组相比，联合不良事件和药物相关严重不良事件的发生率高于对照组。

前列腺癌是男性第二常见的癌症，与明显的死亡率有关。HarpoonTherapeutics也宣布计划停止治疗前列腺癌HPN424临床开发。新闻指出，Harpoon对HPN经过仔细彻底的分析，包括到目前为止的临床结果，424数据决定停止HPN424剂量增加研究。

本月肿瘤领域ORIC两项也在完成Ib经过中期研究数据的分析，决定停止ORIC-由于治疗没有表现出足够的临床活动，101的发展。SilverbackTherapeutics基于SBT6050年在血清和肿瘤暴露和疗效标志物中观察到剂量反应，包括治疗后从患者收集的组织活检中证明的免疫激活数据，以及SBT单药抗肿瘤活性有限，细胞因子相关不良事件有限，帕博利珠单抗联合使用，决定终止免疫刺激偶联药物SBT6050（HER2-TLR8）和SBT6290(Nectin4-TLR8)临床研究。

非肿瘤领域，AvaloTherapeutics基于AVTX-007缺乏临床疗效信号，决定终止进一步发展；RevelationBiosciences宣布鼻内给予REVTx-99a用于H3N流感预防性治疗IIb期RVL-VRL数据显示，01研究中期统计分析结果未达到主要疗效终点。