【颅内、椎管内动静脉畸形】FCN-159 片

a.无法手术或者介入治疗 或b.经过手术或介入治疗后复发或者治疗无效的患者或c至少伴有一种并发症且需要临床干预的颅外动静脉略形患者

1 年龄≥18岁，≤65岁的患者。
2 经临床或影像学（包括CTA、MRI、MRA、DSA、彩色多普勒超声等）诊断为颅外AVM， 包括CM-AVM和散发型AVM。
3 符合以下条件之一的可以入组 1）经研究者判断为无法手术或者介入治疗的患者； 2）经过手术或介入治疗后复发或者治疗无效的患者 3）至少伴有一种并发症（包括出血、慢性疼痛、溃疡/坏死/坏疽、内脏和/或骨骼受累和/或心脏功能障碍、畸形、功能性障碍）且需要临床干预的患者。
4 能提供组织标本或外周血用于以下生物标志物的中心实验室检测：包括但不限于RASA1、EPHB4、BRAF、KRAS、NRAS、MEK（MAP2K1和MAP2K2）及其他MEK上下游基因以及PTEN、SMAD4等 HHT相关基因。
5 Karnofsky体能水平≥50，见附录4。
6 患者有足够的器官和骨髓功能（筛选期检查前14天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子）： 1）中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L； 2）血红蛋白≥9g/dL； 3）血小板≥100×109/L； 4）血清总胆红≤1.5×正常值上限（Upper Limit Normal，ULN），具有Gilbert综合征的患者为≤3.0×ULN； 5）天冬氨酸转氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）≤2.5×ULN； 6）白蛋白≥ 3g/dL； 7）肌酐 <1.5×ULN或肌酐清除率或放射性同位素GFR≥50ml/min/1.73m2； 8）凝血功能：国际标准化比值（INR）及活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5ULN。
7 既往AVM治疗的毒性反应恢复至≤CTCAE5.0版 1级水平（脱发除外）。
8 患者自愿签署书面知情同意书。
9 对于有生育能力的患者：患者应同意使用高效的避孕方法，即激素联合避孕，与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕，宫内节育器，宫内节育系统，两侧输卵管阻塞，伴侣输精管结扎或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少90 天内禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少90天内避免捐献精子。

1 确诊为遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia，HHT）、PTEN错构瘤肿瘤综合征（The PTEN Hamartoma Tumor Syndrome，PHTS ）或丁香综合征（CLOVES综合征）。
2 既往接受过如下治疗之一的患者： a. 开始研究药物治疗前4周或＜5个半衰期（以较短者为准）内接受过针对AVM的药物治疗； b. 开始研究药物治疗前14天内接受过强CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9抑制剂或诱导剂，皮肤外用除外； c. 开始研究药物治疗前4周内，接受过放射治疗，手术治疗； d. 开始研究药物治疗前4周内，接受过介入治疗； e. 开始研究药物治疗前4周内，参加过其他干预性临床试验的患者； f. 既往使用过MEK 1/2抑制剂治疗。
3 允许在入组前一个月内皮质类固醇治疗< 0.5 mg/kg/天，但必须在开始研究药物治疗前14天停止。
4 病灶短期内扩张迅速，对患者造成严重功能障碍或威胁生命，需要手术或介入栓塞治疗。
5 除了根治的非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌外，患者目前或在过去三年的时间内患有恶性肿瘤。
6 不能接受DSA检查或有DSA检查禁忌症（例如：造影剂过敏、凝血功能障碍等）。
7 未控制稳定的高血压（尽管有药物治疗）：在现有抗高血压治疗下，重复检查提示收缩压＞140mmHg或舒张压＞90 mmHg。
8 存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。
9 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO)、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。
10 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。
11 心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除： a. 筛选期在研究中心进行3次12导联心电图（Electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值，QTcF＞470毫秒；存在QTcF延长危险因素的患者，如无法纠正低钾血症、遗传性长QT综合征；或接受延长QTcF间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）。潜在延长QTcF间期的药物，见附录10。 b. 美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级≥ 3级的充血性心力衰竭； c. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常； d. 已知并发临床有意义冠心病、心肌病，严重瓣膜病； e. 超声心动图检查显示，左室射血分数LVEF＜50%。
12 伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000 IU/ml或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准），丙型肝炎（丙肝病毒RNA阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV阳性）。
13 怀孕或哺乳期妇女。任何在试验过程中出现怀孕的患者需要退出研究。
14 已知对研究药物，其它MEK1/2抑制剂或其辅料过敏。
15 按照当前临床中心COVID-19指南和要求无法亲自到访的。
16 经研究者判断，受试者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如患有其他严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，实验室检查值严重异常，家庭或社会因素，可能影响到受试者安全或试验资料收集的情况。

上海交通大学医学院附属第九人民医院

1.交通补助：每个探访150-200元/次； 2.采血补助：每个探访200元/次