富马酸替诺福韦二吡呋酯片

富马酸替诺福韦二吡呋酯片

土霉素片

处方药

处方药

倍信

300mg*30片

0.25g(25万单位)

片剂

片剂

本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤，富马酸盐(1:1)。

主要成份土霉素。

本品为白色杏仁状薄膜衣片，一面上刻有“GSK”和“300”。除去包衣后显白色至类白色。

成都倍特药业股份有限公司

湖南新汇制药股份有限公司

国药准字H20163436

国药准字H43021292

富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于其它抗逆转录病毒药物合用，治疗HIV-1感染。

1.本品作为选用药物可用于下列疾病:(1)立克次体病，包括流行性斑疹伤寒﹑地方性斑疹伤寒﹑洛矶山热﹑恙虫病和Q热。(2)支原体属感染。(3)衣原体属感染，包括鹦鹉热﹑性病﹑淋巴肉牙肿﹑非特异性尿道炎﹑输卵管炎﹑宫颈炎及沙眼。(4)回归热。(5)布鲁菌病。(6)霍乱。(7)兔热病。(8)鼠疫。(9)软下疳。(10)治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。2. 由于目前常见致病菌对本品耐药现象严重，仅在病原菌对本品敏感时，方可作为选用药物。

HIV-1的治疗：剂量为每次300 mg（1片），每日1次，口服，空腹或与食物同时服用。 成人肾功能损害者使用剂量的调整 在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参见[药代动力学]）。对基线肌酐清除率<50 mL/min的患者，应按照下文调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。 在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非HIV和非HBV感染受试者，包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。 在中度到重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能（参见[注意事项]）。 对轻度肾功能损害（肌酐清除率50 - 80 mL/min）的患者，无需调整剂量。在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷（参见[注意事项]）。 对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整（推荐300 mg给药间隔时间） 肌酐清除率使用理想（偏瘦）体重计算。 肌酐清除率50 mL/min：每24小时1次； 肌酐清除率30 - 49 mL/min：每48小时1次； 肌酐清除率10 - 29 mL/min：每72 - 96小时1次； 血液透析患者：每7天1次或共透析约12小时后[一般每周1次（假定每周3次血液透析，每次大约持续4小时）。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药] 在肌酐清除率<10 mL/min的非血液透析患者中，尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价，所以对这些患者没有给药建议。 尚无肾功能损害儿童患者给药建议数据。

口服。1.成人一日1.5～2g，分3～4次。2.8岁以上小儿一日30～40mg/kg，分3～4次。3.8岁以下小儿禁用本品。

1.在600名未经治疗的患者中进行了双盲对照研究，患者接受了144周的富马酸替诺福韦二吡呋酯(N=299)或司他夫定(d4T)(N=301)与拉米夫定(3TC)和依非韦伦(EFV)联合治疗(研究903)，其中最常见的不良反应为轻至中度的胃肠道事件和头晕。2.轻度不良事件(1级)很常见，两组相似，包括头晕、腹泻和恶心。摘选的治疗引发的中至重度不良事件总结见表2。

1.消化系统:胃肠道症状如恶心﹑呕吐﹑上腹不适﹑腹胀﹑腹泻，偶有胰腺炎﹑食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即卧床的患者。2.肝毒性:通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女﹑原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。3.过敏反应:多为斑丘疹和红斑，此外可见荨麻疹﹑血管神经性水肿﹑过敏性紫癜﹑心包炎以及系统性红斑狼疮加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些用四环素的患者日晒时有光敏现象。所以，应建议患者不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑则立即停药。4.血液系统:偶可引起溶血性贫血﹑血小板减少﹑中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。5.中枢神经系统:偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛﹑呕吐﹑视神经乳头水肿等。6.肾毒性:原有显著肾功能损害的患者可能发生氮质血症加重﹑高磷酸血症和酸中毒。7.二重感染:长期应用本品可发生耐药金黄色葡萄球菌﹑革兰阴性杆菌和真菌等的消化道﹑呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。8.本品可沉积在牙齿和骨骼中，致牙齿产生不同程度的变色黄染﹑牙釉质发育不良及龋齿，并可致骨骼发育不良。9.应用本品可使人体内正常菌群减少，导致维生素B缺乏，真菌繁殖，出现口干﹑咽痛﹑口角炎和舌炎等。

富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

有四环素类药物过敏史者禁用。

1.在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育能力损伤或对胎仔有伤害，然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。因为动物生殖研究并不是总能预测人的反应，所以在妊娠期间不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。2.哺乳母亲：(1)美国疾病控制和预防中心建议HIV感染的母亲不要母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后HIV传播的风险。(2)在大鼠中进行的研究证明替诺福韦在乳汁中有分泌。不清楚人类乳汁中有无替诺福韦分泌。(3)因为HIV传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要母乳喂养。

1. 本品可透过胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区内，引起胎儿牙齿变色﹑牙釉质再生不良及抑制胎儿骨骼生长，此外该类药物在动物实验中有致畸胎作用，因此妊娠期妇女不宜使用本品。2. 本品可自乳汁分泌，乳汁中浓度较高，对乳儿有潜在的发生严重不良反应的可能，哺乳期妇女应用时应暂停授乳。

在年龄小于18岁的患者中的安全性和疗效尚未建立。

本品可在任何骨组织中形成稳定的钙化合物，导致恒齿黄染，牙釉质发育不良和骨生长抑制，故8岁以下小儿不宜用本品。

1.富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床研究没有入选足够数量的年龄65岁或65岁以上的受试者，无法判定他们的反应是否和年轻受试者不同。2.一般而言，老年患者选择剂量应当谨慎，切记他们肝、肾、心功能下降，并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加。

老年患者常伴有肾功能减退，应用本品，易引起肝毒性，故老年患者应用本品时应根据肾功能减退的程度调整剂量。

1.在毒理学研究中，以大于或等于6倍的人体暴露水平（以AUC值为参照）对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬种，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。2.在4种动物中发现肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高2-20倍的暴露水平（根据AUC）下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知。3.致癌，致突变，生殖毒性：(1)在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期口服致癌性研究，暴露了水平最高大约为人体HIV感染治疗剂量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。在雌性小鼠的高剂量水平下，暴露水平比人高16倍时肝脏腺瘤增加。大鼠中，在最高暴露水平是人治疗剂量5倍时，研究没有发现致癌性结果。(2)富马酸替诺福韦二吡呋酯是体外小鼠淋巴检验中能导致基因突变，在体外细菌致突变性检验（Ames检验）中结果为阴性。在一项体内小鼠微核分析中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。(3)根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人10倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，对雄性大鼠在交配前给予持续28天药物和对雌性大鼠交配前到妊娠第7天给予持续15天的药物，结果表明富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均无影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。

四环素类抗生素。本品为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对本品敏感。肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品亦较敏感。多年来由于土霉素和四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。本品与四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。本品作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。

同不良反应。（详见说明书）

1.交叉过敏反应:对一种四环素类药物呈现过敏者可对本品呈现过敏。2.对诊断的干扰:(1)测定尿邻苯二酚胺(Hingerty法)浓度时，由于本品对荧光的干扰，可使测定结果偏高。(2)本品可使碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶(AST、ALT)的测定值升高。3.长期用药应定期检查血常规以及肝、肾功能。4.口服本品时，应饮用足量(约240ml)水，避免食道溃疡和减少胃肠道刺激症状。5.本品宜空腹口服，即餐前1小时或餐后2小时服用，避免食物对吸收的影响。6.下列情况存在时须慎用或避免应用:(1)由于本品可致肝损害，因此原有肝病者不宜用此类药物。(2)由于本品可加重氮质血症，已有肾功能损害不宜应用此类药物，如确有指征应用时须慎重考虑，并调整剂量。7.治疗性病时，如怀疑同时合并梅毒螺旋体感染，用药前须行暗视野显微镜检查及血清学检查，后者每月1次，至少4次。