来那度胺胶囊

来那度胺胶囊

甲磺酸阿帕替尼片

处方药

非处方药

25mg*21粒

口服常释剂型

本品主要成份为：来那度胺。

本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。 化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 分子式：C24H23N5O.CH4SO3 分子量：493.58

本品内容物为白色或类白色的粉末。

正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司

江苏恒瑞医药股份有限公司

国药准字H20193006

国药准字H20140103

本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

本品单药适用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。

必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）50％，则不得开始本品的治疗。推荐剂量本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25 mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表 1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表 2）。服用方法本品应于每天大致相同的时间服用。不应打开、破坏和咀嚼胶囊，应将胶囊完整吞服，最好用水送服，可与食物同服也可空腹服用。若某次错过规定的服药时间小于12小时，患者可补服该次用药。若某次错过规定的服药时间大于12小时，则患者不应再补服该次用药，而应在第二天的正常服药时间服用下一-剂量。不要因为漏服而同时服用2日的剂量。在治疗期间和重新开始治疗时推荐的剂量调整1.未经治疗且不适合移植的多发性骨髓瘤来那度胺与地塞米松合用治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者，直至疾病进展。建议在出现3级或4级血小板减少或中性粒细胞减少，或发生与来那度胺相关的其他3级或4级毒性时调整给药剂量，剂量调整方案如下。在出现血液学毒性时，若持续的来那度胺/地塞米松治疗使骨髓功能得到改善(至少连续的两个周期未发生血液学毒性，且使用目前剂量水平的新一周期开始时，ANC≥1.5x109/μL，血小板计数≥100x109/μL)，则来那度胺剂量可以重新恢复至上一-级剂量水平(不超过起始剂量)。2.曾接受过至少-种疗法的多发性骨髓瘤在发生3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少时，或发生经判定与来那度胺相关的其它3级或4级毒性时推荐的调整剂量总结如下。以下来那度胺的剂量调整方案曾在中国患者临床试验(MM-021)中采用，当患者出现下述某种3或4级的血液学毒性时，则可据此调整来那度胺的剂量。如;果本品剂量是因血液学毒性而下调，治疗医生则可根据其对骨髓功能恢复的判断将剂量回调至高一级的剂量水平 ( 最高可至起始剂量)。如果出现中性粒细胞减少，医生应考虑使用生长因子(G-CSF) 对患者进行治疗。开始新一周期的来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗(第1周期之后) :●来那度胺相关剂量限制毒性必须已经缓解或改善●ANC必须≥1,000/ μL，且血小板计数必须≥50,000/ μL多发性骨髓瘤患者的其它3/4级毒性反应如果发生了与本品相关的3/4级毒性反应，则需暂停余下周期的治疗，直到来那度胺停药7天后，毒性反应缓解( 发生在一-个治疗周期的≤15天)，重新开始该周期内每日一次的治疗;如果毒性反应发生在一个周期的> 15天，那么在目前28天治疗周期中的剩余天数，来那度胺将暂停给药。待医生判断其下一个周期可恢复给药时，再降低一个剂量水平给药。肝功能不全患者的用药尚未在肝功能不全患者中对本品进行正式的研究，对这一人群暂无特殊的剂!量建议。不认为来那度胺经由肝脏代谢;未经代谢的来那度胺主要是通过肾脏途径清除。肾功能不全患者的用药本品主要通过肾脏排泄;肾功能不全程度较重的患者可能无法耐受治疗，因此在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。肌酐清除率(CLcr) ≥60mL /min的患者无需作剂量调整。对于开始治疗时肌酐清除率重度肾功能不全患者(肌酐清除率对重度肾功能不全患者(肌酐清除率表3:针对重度肾功能不全患者的来那度胺剂量下调步骤(隔日给药方案)(肌酐清除率既往使用沙利度胺时曾发生过4级皮疹的患者应避免使用本品。如发生2~ 3级,皮疹，应考虑暂停或停止用药。如发生血管性水肿、4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或可疑的Stevens-Johnson综合征(SJS) 、中毒性表皮坏死溶解症(TEN)以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，必须停止用药，并且在这些反应缓解后不应该重新开始用药。

），如不良反应仍持续，建议停药。 伤口愈合并发症： 未进行服用阿帕替尼对伤口愈合...

1.最严重的不良反应包括：静脉血栓（深静脉血栓、肺栓塞）、4级中性粒细胞减少。2.最常见的不良反应为：疲乏（43.9%），中性粒细胞减少（42.2%），便秘（40.5%），腹泻（38.5%），肌肉痉挛（33.4%），贫血（31.4%），血小板减少（21.5%），和皮疹（21.2%）。

临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。 有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（ n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为 2 分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患者、尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25 倍正常值上限的患者、4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。 176 例患者服用本品850 mg qd 治疗。 72%的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗（ 28 天为一个周期）。 试验组和安慰剂组不良反应（ 根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准 NCI-CTC AE 3.0 判断）发生率分别为 92.05%和 71.43%，3/4 级不良反应的发生率分别为 51.70%和 24.18%。 常见不良反应（发生率≥5%） 中，试验组

对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

妊娠期间请勿使用本品。

尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0~17岁患者中使用。

由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

1.作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）的生成。2.心脏电生理：在一项随机，安慰剂和阳性对照的全面QTc研究中，在60名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT间期影响的评估。在最大推荐剂量2倍（50mg）条件下，来那度胺对QTc间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90%CI的最大上限低于10ms。3.一般毒理：来那度胺有潜在的急性毒性，啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26周重复给药试验中，以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后，所有3个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且雌猴更为明显。4.遗传毒性：来那度胺Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

1.毒理研究 长期毒性： 大鼠 26 周长期毒性研究（ 5， 15， 50 mg/kg/天）显示本品无毒性反应剂量为 5mg/kg（ 雌鼠）和 15 mg/kg（ 雄鼠） 。 毒性反应剂量为 15 mg/kg（ 雌鼠）和 50 mg/kg（ 雄鼠）。毒性反应包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变；雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、耗食量下降及肝肾功能的轻度改变，除切齿的改变未能完全恢复外，其它改变在停药后基本恢复； 犬 39 周长期毒性研究（20， 60， 120 mg/kg/天）显示， 仅 20 mg/kg1 条雄性犬精子生成障碍，其它均未见药物相关性的变化，恢复期也未见异常改变，剂量≤20mg/kg 为安全剂量。 遗传毒性： 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD 大鼠于妊娠第 6~15 天灌胃给予本品 16 mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性。 对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为 4 mg/kg。 本品尚未进行致癌性研究。  2.

1.来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。2.沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。

特别注意事项 出血： VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，排除了有胃肠道出血倾向的患者， 未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。 对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（ APTT）和国际标准化比率（ INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。 对于重度（ 3/4 级）出血的患者， 建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（ 3/4 级） 出血，可下调一个剂量后继续用药（参见